前言

作為一種新興治療模式，ADC藥物經過三代技術變革，近年來取得了快速的發展，隨著多款ADC藥物獲批上市，市場規模快速增長。

特別是在過去的一年多時間中，“ADC”已成為醫藥行業討論最為熱烈的關鍵詞。2022年的明星ADC藥物，由阿斯利康和第一三共開發的DS-8201取得了極強的市場表現，僅用了3年時間，盡管在疫情的影響下年銷售額仍成功突破了10億美元。不僅在乳腺癌領域覆蓋了HER2陽性二三線治療及Her2低表達人群治療，更準備進一步拓展乳腺癌一線及肺癌、胃癌、結直腸癌等其他適應癥。

據醫藥魔方數據，截至2023年1月13日，全球共有15款ADC藥物獲批上市，其中13款為傳統小分子payload linker。從這15款ADC藥物情況來看，80%的藥物在2017年以后獲批，同時全球還有500多款ADC藥物處于不同臨床研究階段。

與此同時，自去年以來ADC領域的重磅授權交易與并購一個接一個，各路玩家爭相加碼布局，進一步加劇了ADC藥物市場的熱度。例如，3月13日，輝瑞公司更是重磅宣布以430億美元的總價值收購ADC藥物龍頭Seagen，震動全球ADC藥物市場。目前兩家公司的董事會一致通過了這項交易。兩家公司預計將在2023年底或2024年初完成交易。

從當前市場形勢來看，ADC風口已經來襲，從受熱捧的程度來看，或許正成為下一個PD-1。而這主要也得益于ADC臨床效果顯著超越化療療法，拓寬加深靶向療法應用范圍。從諸多臨床研究結果可及，ADC相較于化療藥物毒性更可控，新一代ADC取得了顯著優于化療療法的臨床治療數據。相較傳統靶向療法，ADC進一步拓寬了治療人群：應用于未被傳統靶向療法覆蓋的新靶點；針對老靶點，應用于對傳統靶向療法不響應的患者；針對老靶點，拓展靶點蛋白表達量較低的患者群體。另外，生物制藥技術的發展推動ADC進入高速發展階段，使之成為目前抗腫瘤新藥研發熱點之一。尤其在腫瘤治療領域，ADC的研發持續增長，正在引領一個新的靶向治療新時代。 

“從藥物的作用機制來看，更具有特異性，由于抗體攜帶的藥物靶向性更強，攜帶著細胞毒的藥物，往往更高效。例如DS-8201，這樣的藥靶向性到腫瘤細胞，還具有旁觀者效應，療效很好，安全性也不錯，所以臨床特別受到歡迎。現在很多藥企都在開發ADC藥物，也不能太盲目。ADC的藥物研發已經發展到第三代了，還出現了雙靶向的ADC，這個藥物也確實在療效上、安全性上存在著一些差異。我們臨床特別希望有療效更好、安全性的藥物能上市。” 黑龍江省腫瘤防治研究所所長、哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院副院長張清媛此前對21世紀經濟報道說道。 

實際上，目前，全球ADC藥物創新已從早期的“坎坷發展”逐步進入黃金發展期，ADC藥物已成為全球創新藥企布局的重點方向，3-5年可能會迎來新的高峰。從適應癥和靶點分布來看，腫瘤是目前聚焦的核心方向，但重心已從血液瘤轉向實體瘤，HER2仍然是熱門靶點。

但藥物開發始終是九死一生的險途，ADC的復雜結構更使得研發與生產面臨諸多挑戰。同時，ADC藥物的安全性也一直都是各大藥企關注的重點。同樣以明星藥物DS8201為例，雖然其臨床優勢非常明顯，但是也因為其安全性方面原因，獲批同時伴隨著FDA的黑框警告。ADC藥物的研發難度可見一斑。

面對ADC賽道內日益激烈的競爭，創新者生，守舊者亡。企業該如何走出一條差異化創新發展之路，以快速最大化兌現商業價值？偶聯藥物未來又將如何發展？

隨著ADC賽道快速升溫，為了研判ADC藥物市場發展趨勢，21世紀新(xin)健康研究院推出(chu)《ADC藥物市(shi)場發展趨(qu)勢研究報告》，供市場各方參考。

第一部分：ADC技術發展脈絡

ADC（Antibody Drug Conjugate）藥物(wu)(wu)是通過linker將單抗和毒性藥物(wu)(wu)分(fen)子偶聯在一起，利用抗體的特異(yi)性靶向運(yun)輸藥物(wu)(wu)分(fen)子到靶組織發揮作用，降低藥物(wu)(wu)的系統性毒副作用，提高藥物(wu)(wu)治療窗和拓展抗體治療潛能(neng)。因此，在腫(zhong)瘤治療領域ADC既能(neng)具(ju)有(you)(you)靶向的高度選擇性，又具(ju)有(you)(you)化(hua)療的強(qiang)大(da)殺傷力，被(bei)稱之為(wei)“生物(wu)(wu)導彈”。

ADC藥(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)的作用機理在(zai)(zai)于(yu)，一是(shi)(shi)，ADC治療與靶細胞(bao)(bao)表面抗(kang)(kang)(kang)原(yuan)(yuan)的結合(he)；二是(shi)(shi)，抗(kang)(kang)(kang)體(ti)-藥(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)結合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)經歷受體(ti)介導的內吞作用；三是(shi)(shi)，抗(kang)(kang)(kang)原(yuan)(yuan)-抗(kang)(kang)(kang)體(ti)-藥(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)復合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)進入溶酶體(ti)室(shi)；四是(shi)(shi)，抗(kang)(kang)(kang)原(yuan)(yuan)-抗(kang)(kang)(kang)體(ti)-藥(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)復合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)在(zai)(zai)酸性和富(fu)含蛋白(bai)水解酶的環境(jing)中發(fa)生降解,導致藥(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)在(zai)(zai)細胞(bao)(bao)內釋放；五是(shi)(shi)，細胞(bao)(bao)內釋放細胞(bao)(bao)毒(du)性化合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)，導致細胞(bao)(bao)死亡。

但(dan)這類藥(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)發(fa)展(zhan)也不(bu)(bu)是一蹴而就的(de)(de)。據21世(shi)紀經濟報(bao)道(dao)記(ji)者梳理，ADC藥(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)研究可以追溯到(dao)1980年(nian)，受限于其合成需要較高的(de)(de)技(ji)術門檻和長期(qi)的(de)(de)脫(tuo)靶、特異性(xing)抗(kang)(kang)原的(de)(de)發(fa)現等技(ji)術難題，ADC藥(yao)物(wu)(wu)(wu)早(zao)期(qi)發(fa)展(zhan)坎(kan)坷。得益于單克隆抗(kang)(kang)體的(de)(de)不(bu)(bu)斷優化使得腫瘤細(xi)胞(bao)靶向(xiang)性(xing)提高，細(xi)胞(bao)毒性(xing)小分子藥(yao)物(wu)(wu)(wu)種類更(geng)多以及(ji)定點(dian)偶聯技(ji)術的(de)(de)發(fa)展(zhan)，近幾年(nian)ADC藥(yao)物(wu)(wu)(wu)研發(fa)進(jin)展(zhan)迅(xun)速。

公(gong)開(kai)資料顯(xian)示，ADC共(gong)經歷(li)了三代(dai)技術變革，治療(liao)窗口(kou)得到較大(da)(da)改善：第(di)一代(dai)ADC的(de)(de)小(xiao)分(fen)子毒(du)性不(bu)夠強，ADC不(bu)夠穩定，大(da)(da)多以失敗告終；第(di)二(er)代(dai)藥(yao)物(wu)采用(yong)毒(du)性更強大(da)(da)的(de)(de)小(xiao)分(fen)子，克服了第(di)一代(dai)效力不(bu)足(zu)的(de)(de)弱(ruo)點，并對抗體(ti)進行(xing)了優化；第(di)三代(dai)ADC藥(yao)物(wu)的(de)(de)誕生(sheng)主要(yao)得益(yi)于定點偶聯技術的(de)(de)發展(zhan)。

基于ADC相較于化(hua)(hua)療(liao)(liao)藥(yao)物毒性更可控(kong)，新一代(dai)ADC取得(de)了顯著(zhu)優于化(hua)(hua)療(liao)(liao)療(liao)(liao)法(fa)的臨床治療(liao)(liao)數據(ju)。相較傳(chuan)統靶(ba)(ba)向療(liao)(liao)法(fa)，ADC藥(yao)物進(jin)一步拓(tuo)寬了治療(liao)(liao)人群(qun)，可應用于未被傳(chuan)統靶(ba)(ba)向療(liao)(liao)法(fa)覆蓋的新靶(ba)(ba)點。

ADC 經歷的三代技術變革

來源：智慧芽

近年來(lai)隨(sui)著技術不(bu)斷成(cheng)熟，研發熱度快速(su)增(zeng)長(chang)(chang)。這(zhe)也(ye)催生不(bu)少(shao)ADC藥物(wu)面市(shi)，并實現銷(xiao)量的(de)迅速(su)增(zeng)長(chang)(chang)。IQVIA數據(ju)顯(xian)示，2016年-2020年，美國(guo)ADC市(shi)場銷(xiao)售額從3.29億美元增(zeng)長(chang)(chang)至(zhi)14.7億美元，年均(jun)復合增(zeng)長(chang)(chang)率(lv)高達45%。另據(ju)Nature子刊(kan)市(shi)場預測，到(dao)2026年，全(quan)球ADC藥物(wu)市(shi)場規(gui)模將達到(dao)164億美元。中信證券研報也(ye)顯(xian)示，到(dao)2026年，全(quan)球ADC藥物(wu)市(shi)場規(gui)模有望超過400億美元。

2017-2021全球ADC藥物臨床試驗登記數

來源：灼識咨詢

不斷(duan)超乎預期的(de)(de)(de)臨(lin)床成功，疊加龐大的(de)(de)(de)市場空間，點燃了(le)國內外藥(yao)企(qi)的(de)(de)(de)研(yan)發(fa)熱(re)情，使(shi)ADC成為創(chuang)新(xin)藥(yao)產(chan)業里最炙手可熱(re)的(de)(de)(de)細分(fen)領域(yu)。僅2020年9月，就有(you)兩筆引人注目的(de)(de)(de)交易，凸顯出大制藥(yao)公司(si)對ADC領域(yu)的(de)(de)(de)濃厚興趣。其中，吉(ji)利德(de)科學以約210億美元收購(gou)Immunomedics，獲得靶向(xiang)Trop-2的(de)(de)(de)first-in-class抗體偶聯(lian)藥(yao)Trodelvy，用(yong)于治療既(ji)往接受過至少2種療法的(de)(de)(de)轉移(yi)性三陰(yin)性乳腺癌成人患(huan)者；Seattle Genetics與默沙東公司(si)達成腫瘤領域(yu)的(de)(de)(de)合作，將在全球范圍內聯(lian)合開發(fa)并推廣靶向(xiang)LIV-1的(de)(de)(de)抗體偶聯(lian)藥(yao)物ladiratuzumab vedotin。

在2023年3月，輝(hui)瑞(rui)公(gong)司宣布與生物技術公(gong)司Seagen達成最終合并協議(yi)。根據(ju)該協議(yi)，輝(hui)瑞(rui)公(gong)司將以每股(gu)229美元現金價格收購Seagen，總企業(ye)價值為430億美元。一直以來，輝(hui)瑞(rui)都內業(ye)內人(ren)士認為一直具有較(jiao)好(hao)的戰(zhan)略眼光，此次選擇收購Seagen，可以從靶點上(shang)避開了目前(qian)大熱(re)的HER2、TROP2，而(er)國內布局Trop-2 ADC藥物的企業(ye)包括復旦張江、上(shang)海詩健、科倫藥業(ye)、百奧(ao)泰及君實生物等(deng)，競爭較(jiao)為激(ji)烈。

一(yi)直以來，Seagen的特點是(shi)深耕核心(xin)技(ji)術(shu)，積極尋求外部合作，目前(qian)ADC領(ling)域(yu)的明(ming)星(xing)企業。Seagen專注于開發基于抗體療法的治(zhi)(zhi)療癌(ai)癥(zheng)的生物醫(yi)藥公司(si)，全球技(ji)術(shu)或商業化合作伙伴超過10家，在(zai)全球已經上市的ADC藥物中，Adcetris終(zhong)結了難(nan)治(zhi)(zhi)性霍奇(qi)金淋巴(ba)瘤領(ling)域(yu)40多(duo)年治(zhi)(zhi)療方(fang)案沒有(you)改(gai)變的歷史，也成為了霍奇(qi)金淋巴(ba)瘤一(yi)線(xian)治(zhi)(zhi)療的新標桿。可以說，無論是(shi)單(dan)個產(chan)品還是(shi)平臺技(ji)術(shu)，Seagen始(shi)終(zhong)走在(zai)前(qian)面。輝(hui)瑞收購(gou)Seagen后，可以從差異化的角度有(you)望加速占(zhan)領(ling)ADC這一(yi)市場(chang)領(ling)地。

另據(ju)Nature預(yu)(yu)測(ce)，包括Trastuzumab deruxtecan、Enfortumab vedotin、Trastuzumab emtansine、Brentuximab vedotin、Sacituzumab govitecan等在(zai)內的(de)是十余款ADC藥(yao)物(wu)全球銷售(shou)額(e)(e)至2026年將(jiang)(jiang)達164億美元。Trastuzumab deruxtecan將(jiang)(jiang)憑借其較長(chang)(chang)的(de)治療窗口(kou)、較廣的(de)適應癥（適用(yong)于(yu)乳腺(xian)癌的(de)HER2+ 、HR+/HER2-及三陰性(xing)分型）獲(huo)得(de)(de)得(de)(de)62億美元、成為銷售(shou)額(e)(e)最高的(de)ADC藥(yao)物(wu)；Trastuzumab emtansine(Enhertu)受限于(yu)適應癥僅(jin)針(zhen)對HER2+ 乳腺(xian)癌及仿制(zhi)藥(yao)的(de)侵(qin)蝕，銷售(shou)額(e)(e)將(jiang)(jiang)有(you)所下滑(hua)；Enfortumab vedotin(Pedcev)預(yu)(yu)計將(jiang)(jiang)獲(huo)得(de)(de)適應癥拓展（在(zai)病程早(zao)期進入(ru)治療），其銷售(shou)額(e)(e)預(yu)(yu)計將(jiang)(jiang)大幅上升隨著新(xin)靶點(dian)進入(ru)臨床，預(yu)(yu)計ADC市(shi)場在(zai)2026年后仍(reng)將(jiang)(jiang)繼續(xu)增(zeng)長(chang)(chang)。

第二部分：中外企業競爭格局

從中(zhong)國市(shi)場來(lai)看，許多(duo)中(zhong)國本土創新藥企也在(zai)有條不(bu)紊地探索ADC領(ling)(ling)域。CDE數據顯示，中(zhong)國ADC領(ling)(ling)域研(yan)發進展快(kuai)速，目(mu)前在(zai)研(yan)管(guan)(guan)線數量已占(zhan)到全球近(jin)40%；企業(ye)研(yan)發管(guan)(guan)線目(mu)前仍(reng)(reng)集(ji)中(zhong)于如HER2等經驗證的(de)成熟靶點(dian)；聚焦領(ling)(ling)域基于主要(yao)在(zai)研(yan)靶點(dian)和(he)高發癌種方(fang)面，全球管(guan)(guan)線主要(yao)關注(zhu)乳腺癌和(he)血液瘤(liu)，中(zhong)國目(mu)前仍(reng)(reng)聚焦腫瘤(liu)，開(kai)始向自身(shen)免疫疾病等拓展。

21世紀經(jing)濟(ji)報道記者(zhe)梳(shu)理發(fa)現，目前中(zhong)國藥(yao)企布局ADC領域(yu)有兩種主要形式(shi)，一是自(zi)研(yan)，以百(bai)奧(ao)泰BAT8001為(wei)代(dai)表的(de)第一代(dai)簡單模仿羅氏的(de)T-DM1，不(bu)過，其已經(jing)終止研(yan)發(fa)；后(hou)有榮昌生物、科倫藥(yao)業、恒瑞(rui)醫(yi)藥(yao)等(deng)。另(ling)一種是通(tong)過授(shou)(shou)權引入，如(ru)齊魯(lu)制藥(yao)的(de)EpCAM免疫毒素（授(shou)(shou)權自(zi)Sesen Bio）、新碼生物的(de)ARX788（授(shou)(shou)權自(zi)Ambrx）、云頂(ding)新耀的(de)Trodlevy（授(shou)(shou)權自(zi)Immunomedics）、瓴路藥(yao)業的(de)Lonca（授(shou)(shou)權自(zi)ADC Therapeutics）和(he)華東醫(yi)藥(yao)的(de)FRα ADC（授(shou)(shou)權自(zi)Immunogen）等(deng)。

其中(zhong)(zhong)，2019年4月，云(yun)頂(ding)新耀以6,500萬美元(yuan)(yuan)首付款(kuan)(kuan)，7.7億(yi)美元(yuan)(yuan)里程碑付款(kuan)(kuan)，合計8.35億(yi)美元(yuan)(yuan)的(de)(de)(de)總(zong)價，從Immunomedics公司引進Trodelvy在(zai)(zai)大(da)中(zhong)(zhong)華區、韓(han)國和(he)(he)部(bu)(bu)分東南亞國家(jia)研(yan)發(fa)、注冊和(he)(he)商(shang)業(ye)化的(de)(de)(de)獨家(jia)權利(li)。2022年6月，Trodelvy在(zai)(zai)中(zhong)(zhong)國獲批上(shang)市，適(shi)應癥(zheng)為(wei)接受過2種系統治療的(de)(de)(de)不可切除的(de)(de)(de)局部(bu)(bu)晚期或轉(zhuan)移性TNBC。隨后在(zai)(zai)2022年8月16日，云(yun)頂(ding)新耀以總(zong)額4.55億(yi)美元(yuan)(yuan)的(de)(de)(de)對價，包括預付款(kuan)(kuan)2.8億(yi)美元(yuan)(yuan)和(he)(he)未來(lai)潛在(zai)(zai)的(de)(de)(de)里程碑付款(kuan)(kuan)1.75億(yi)美元(yuan)(yuan)，將Trodelvy在(zai)(zai)大(da)中(zhong)(zhong)華區、韓(han)國 和(he)(he)部(bu)(bu)分東南亞國家(jia)的(de)(de)(de)開(kai)發(fa)和(he)(he)商(shang)業(ye)化獨家(jia)權利(li)轉(zhuan)讓給Immunomedics。

國內 ADC藥物License in/out交易（部分）

來源：21世紀新健康研究院根據公開信息統計

另據21世(shi)紀(ji)經濟報道(dao)記(ji)者(zhe)梳理，目前在(zai)國(guo)(guo)(guo)內(nei)已(yi)上(shang)市ADC藥(yao)物(wu)共(gong)6種，分別(bie)是第(di)一三共(gong)/阿斯(si)利康的(de)優(you)赫(he)得?（ENHERTU，注射(she)用德曲妥(tuo)(tuo)珠(zhu)單抗，T-DXd）羅氏的(de)恩美(mei)(mei)曲妥(tuo)(tuo)珠(zhu)單抗、Seagen/武田的(de)維布(bu)妥(tuo)(tuo)昔(xi)單抗、輝(hui)瑞的(de)奧加伊妥(tuo)(tuo)珠(zhu)單抗、榮昌生物(wu)的(de)維迪(di)西妥(tuo)(tuo)單抗和(he)(he) Immunomedics 的(de)戈沙妥(tuo)(tuo)珠(zhu)單抗。其中(zhong)，2020年(nian)Adcetris和(he)(he)Kadcyla分別(bie)在(zai)中(zhong)國(guo)(guo)(guo)獲(huo)批(pi)上(shang)市，并且當年(nian)中(zhong)國(guo)(guo)(guo)ADC市場(chang)獲(huo)得了超過(guo)300萬美(mei)(mei)元(yuan)的(de)銷售額。隨著2021年(nian)6月9日(ri)，榮昌生物(wu)國(guo)(guo)(guo)產創新一代ADC藥(yao)物(wu)維迪(di)西妥(tuo)(tuo)單抗獲(huo)批(pi)上(shang)市的(de)，預計(ji)ADC藥(yao)物(wu)在(zai)中(zhong)國(guo)(guo)(guo)市場(chang)銷售額將迎來快速增長。

中國自主研(yan)發的(de)(de)創(chuang)新(xin)抗(kang)體偶聯藥(yao)(yao)物(ADC)新(xin)藥(yao)(yao)—維迪西妥(tuo)單(dan)抗(kang)（商品名：愛地希?，研(yan)究代號：RC48）獲(huo)得(de)上(shang)市(shi)批準，適用于至少接受過(guo)2種(zhong)系(xi)統化(hua)療的(de)(de)HER2過(guo)表達局部晚期或轉移(yi)性胃癌(ai)（包括胃食管結合部腺癌(ai)）患(huan)者(zhe)的(de)(de)治療。維迪西妥(tuo)單(dan)抗(kang)獲(huo)批，打破(po)了(le)ADC藥(yao)(yao)物領域無原創(chuang)國產新(xin)藥(yao)(yao)的(de)(de)局面，填補了(le)全球HER2過(guo)表達胃癌(ai)患(huan)者(zhe)后線(xian)治療的(de)(de)空白，是我(wo)國自主創(chuang)新(xin)生物藥(yao)(yao)發展史上(shang)的(de)(de)一個(ge)里程碑。

國內已上市6款ADC藥物

來源：21世紀新健康研究院根據公開信息統計

除了已經在中(zhong)國(guo)上(shang)市(shi)場產品，一眾(zhong)藥(yao)(yao)(yao)企(qi)在中(zhong)國(guo)ADC領(ling)域也在加速布局(ju)中(zhong)，爭搶(qiang)市(shi)場“蛋糕”。根據截至2022年11月的(de)數據，國(guo)家(jia)藥(yao)(yao)(yao)監局(ju)已經累計受(shou)理了80款ADC藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)的(de)新藥(yao)(yao)(yao)申請(qing)，藥(yao)(yao)(yao)企(qi)對(dui)(dui)ADC藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)市(shi)場的(de)投入(ru)熱(re)情熱(re)烈(lie)。而針對(dui)(dui)ADC藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)研發投入(ru)火(huo)熱(re)，管線數量蓬(peng)勃增長的(de)情況，有證(zheng)券(quan)機構醫藥(yao)(yao)(yao)行(xing)業分析師對(dui)(dui)21世(shi)紀經濟報道指出，隨著抗體偶(ou)聯技術的(de)不(bu)斷迭代，ADC藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)越來(lai)越多(duo)的(de)潛力(li)將被挖掘。ADC這一領(ling)域還有相(xiang)當多(duo)的(de)探索機遇：

一是(shi)，ADC是(shi)非常(chang)好(hao)的(de)(de)(de)機制，抗體連接化療藥(yao)物(wu)，可(ke)以把兩個經(jing)典(dian)的(de)(de)(de)、經(jing)過多(duo)年(nian)驗證的(de)(de)(de)腫瘤(liu)治(zhi)療方案整(zheng)合(he)在(zai)一起。但在(zai)不(bu)同(tong)的(de)(de)(de)腫瘤(liu)疾病領域，它的(de)(de)(de)靶(ba)(ba)點生物(wu)學特性可(ke)能不(bu)盡相同(tong)。所以，針對不(bu)同(tong)疾病的(de)(de)(de)生物(wu)學特性，靶(ba)(ba)點還需要進行(xing)更多(duo)探索和研究。

二是，ADC聯合治療(liao)是一個相當重要的治療(liao)策(ce)略(lve)。比如ADC連(lian)接小分子、連(lian)接免疫治療(liao)等方面在未來都需要進行探索(suo)。

三(san)是，雙靶(ba)(ba)點的(de)(de)(de)bispecific antibody（雙特異性抗體）被認為是一(yi)大(da)(da)趨勢。一(yi)個腫瘤細胞上可能(neng)有不(bu)同的(de)(de)(de)靶(ba)(ba)點，未來如(ru)何把不(bu)同靶(ba)(ba)點的(de)(de)(de)驅動基因雙抗能(neng)夠(gou)再連接(jie)化(hua)療藥物，產生(sheng)更(geng)加大(da)(da)的(de)(de)(de)作用。即如(ru)何推動雙靶(ba)(ba)點ADC研究發(fa)展也(ye)可能(neng)是一(yi)個趨勢。

“醫藥行業是(shi)以科(ke)學和(he)研(yan)究為(wei)積累(lei)的(de)行業，更基于(yu)(yu)對(dui)于(yu)(yu)疾病領(ling)域的(de)認(ren)知(zhi)。這也要(yao)求入局者通(tong)過不斷的(de)科(ke)研(yan)探(tan)索，加深對(dui)疾病biomarker（生(sheng)物標志物）和(he)靶點基因組學的(de)認(ren)知(zhi)。”前述分(fen)析師(shi)說。

第三部分：ADC藥物發展風險挑戰

有不少(shao)分析師(shi)認為，ADC藥物有望成為下(xia)一(yi)個“PD-1”。但殊不知，ADC藥物研(yan)發(fa)門(men)檻(jian)更高(gao)(gao)，報IND前CMC的工作量(liang)是研(yan)發(fa)PD-1藥物的3倍(bei)，對企業的研(yan)發(fa)能(neng)力(li)提(ti)出了更高(gao)(gao)的要求。

為了推動ADC市場良性發(fa)(fa)展，CDE在(zai)2022年發(fa)(fa)布了《抗(kang)腫瘤(liu)抗(kang)體偶聯(lian)藥物(wu)臨床研發(fa)(fa)技術指導(dao)原(yuan)則（征求意(yi)見(jian)稿(gao)）》（以下簡(jian)稱(cheng)《指導(dao)原(yuan)則》），旨(zhi)在(zai)對ADC類(lei)抗(kang)腫瘤(liu)藥物(wu)的臨床研發(fa)(fa)中需要特(te)殊關注的問題(ti)提出(chu)建議。 

《指導原則》提出，臨(lin)床研發應關注同一靶(ba)抗原不同藥物(wu)間療效差異、最佳給藥方案探索等要點。此外，隨著(zhu)科技進(jin)步(bu)，后續將不斷有新的(de)ADC產(chan)品(pin)被開發運(yun)用到臨(lin)床試驗中，如雙(shuang)表位或雙(shuang)靶(ba)點ADC等。但可預期的(de)是，與目前已有ADC藥物(wu)一樣(yang)，其每一個組成(cheng)部分都可能會(hui)直接影響產(chan)品(pin)的(de)安(an)全性和有效性。 

此外，《指導原則》指出(chu)，選擇創新(xin)靶(ba)點時也(ye)需(xu)要關注(zhu)(zhu)，在同一(yi)靶(ba)抗(kang)原不同藥(yao)物(wu)間療(liao)效的(de)(de)(de)差異、同一(yi)藥(yao)物(wu)針對(dui)不同靶(ba)抗(kang)原表達狀態療(liao)效的(de)(de)(de)差異、最佳(jia)給藥(yao)策(ce)略的(de)(de)(de)確定、關注(zhu)(zhu)脫(tuo)靶(ba)的(de)(de)(de)安全性風險、聯合用藥(yao)等方(fang)面需(xu)關注(zhu)(zhu)的(de)(de)(de)問題(ti)。

這也意味著，ADC藥物(wu)研發企(qi)業要(yao)想(xiang)行穩致遠，需要(yao)做到如(ru)何(he)聚焦差異化，如(ru)何(he)規避市場風(feng)險、如(ru)何(he)良(liang)性競爭、如(ru)何(he)做好戰略(lve)布局。

ADC藥物創造了巨大的(de)(de)機會和(he)潛力，同(tong)時(shi)，也考驗著(zhu)各(ge)大企業如何進行合(he)(he)理的(de)(de)戰(zhan)略(lve)部署。其(qi)中，如何在集(ji)中于HER2靶點和(he)乳(ru)腺癌的(de)(de)激烈競爭(zheng)中找到突破(po)口，或者在其(qi)他眾(zhong)多靶點中找出(chu)一(yi)個適(shi)合(he)(he)的(de)(de)路徑，走出(chu)一(yi)條差(cha)異化(hua)的(de)(de)戰(zhan)略(lve)成為每個企業值得思(si)考的(de)(de)問題。

根據IQVIA數(shu)據，目(mu)前，中(zhong)(zhong)國在全(quan)球ADC管線數(shu)量上位(wei)居第二，中(zhong)(zhong)國ADC研發(fa)中(zhong)(zhong)，針(zhen)對HER2靶點和乳(ru)(ru)腺癌適應癥(zheng)的(de)競爭尤為(wei)激烈。每個臨床階段都(dou)有50%及以上的(de)藥(yao)物針(zhen)對HER2靶點；乳(ru)(ru)腺癌適應癥(zheng)在I/II期(qi)研發(fa)中(zhong)(zhong)占比22%，而(er)進入臨床III期(qi)階段后，有超過50%的(de)研發(fa)都(dou)針(zhen)對乳(ru)(ru)腺癌。

來源：灼識咨詢

在(zai)差異化(hua)方面，東北證券(quan)研(yan)報(bao)指出(chu)，現(xian)階(jie)段ADC藥物廣泛布(bu)局(ju)腫瘤領域(yu)，從總(zong)體(ti)來看，本(ben)土在(zai)研(yan)管線(xian)總(zong)數較(jiao)(jiao)少，適應癥、靶(ba)點(dian)分布(bu)較(jiao)(jiao)為集中，熱門靶(ba)點(dian)HER2占比(bi)超過(guo)30%。此外，已經有部分企業在(zai)探索創新靶(ba)點(dian)，該類靶(ba)點(dian)賽(sai)道尚(shang)未形(xing)成明(ming)顯競爭格局(ju)，仍然具有較(jiao)(jiao)大(da)的發展潛力(li)。 

在(zai)規避市(shi)場風險方面，由于ADC藥物研(yan)(yan)發生(sheng)產對廠房設備、環境、人(ren)員操作都(dou)有非常嚴(yan)格的(de)要求(qiu)，使(shi)其(qi)使(shi)用CDMO服(fu)務(wu)的(de)比例(li)相較于一般生(sheng)物藥要高得多。因此(ci)，包括Seattle Genetics在(zai)內的(de)老牌(pai)ADC研(yan)(yan)發公司(si)都(dou)通過(guo)與(yu)CDMO公司(si)合作的(de)形式(shi)推進研(yan)(yan)發過(guo)程。這(zhe)樣的(de)方式(shi)效率更(geng)高，可以使(shi)研(yan)(yan)發企業能(neng)夠專注(zhu)于自己擅長(chang)的(de)早(zao)期研(yan)(yan)發和臨床試(shi)驗等環節。 

一(yi)方面，ADC藥物的工藝痛點凸顯。將大(da)分(fen)子跟小分(fen)子組合的工藝較為復雜，工藝開發量是傳(chuan)統抗體的2-3倍。且抗體和(he)小分(fen)子都要分(fen)別有自己(ji)完整的工藝，再將它(ta)們偶聯到一(yi)起(qi)，分(fen)析(xi)工作(zuo)量較大(da)。 

另(ling)一方面，ADC藥(yao)(yao)(yao)物的(de)(de)制(zhi)劑比較(jiao)復雜。目前，已(yi)經上市的(de)(de)ADC藥(yao)(yao)(yao)物主要采用(yong)凍(dong)干(gan)工(gong)藝，生物藥(yao)(yao)(yao)做成(cheng)凍(dong)干(gan)制(zhi)劑意味著穩(wen)定性不夠好。然而，之所以(yi)要做成(cheng)凍(dong)干(gan)，是由于ADC藥(yao)(yao)(yao)物既有(you)親水的(de)(de)成(cheng)分(fen)(fen)，又有(you)疏水的(de)(de)成(cheng)分(fen)(fen)，在液體的(de)(de)環(huan)境很難(nan)保持(chi)長期穩(wen)定。這也是為什(shen)么ADC藥(yao)(yao)(yao)物的(de)(de)研發生產(chan)外包比例(li)要比普通生物藥(yao)(yao)(yao)更高，大(da)部分(fen)(fen)公司都沒有(you)能力獨立完(wan)成(cheng)整個(ge)制(zhi)作(zuo)流程(cheng)。 

這也使不少(shao)ADC藥物研(yan)發企業(ye)一(yi)味效仿(fang)成功案例，亦(yi)或是(shi)不少(shao)ADC藥物研(yan)發企業(ye)將希望寄托于生(sheng)產端對端、一(yi)站式(shi)服(fu)務平臺(tai)。 

此外(wai)，通常(chang)情況下(xia)，ADC藥(yao)物(wu)產(chan)業(ye)鏈主要由(you)上(shang)游(you)研(yan)(yan)發(fa)企業(ye)主導，委托CMO公(gong)司(si)專業(ye)化生產(chan)ADC藥(yao)物(wu)，與(yu)CSO公(gong)司(si)約定藥(yao)品銷(xiao)售模式(shi)。例如由(you)上(shang)游(you)創新藥(yao)企Seagen研(yan)(yan)發(fa)藥(yao)物(wu)、開(kai)發(fa)技術(shu)；再由(you)CMO公(gong)司(si)如ABZENA、Novasep專業(ye)化生產(chan)ADC藥(yao)物(wu)，藥(yao)企支付制造(zao)與(yu)工藝(yi)優(you)化費用；在銷(xiao)售環節(jie)，Seagen將北(bei)美以外(wai)地區授權給武田(tian)公(gong)司(si)獲得銷(xiao)售分成。這種(zhong)產(chan)業(ye)模式(shi)減少了創新企業(ye)開(kai)發(fa)藥(yao)物(wu)的(de)成本，降低了藥(yao)品生產(chan)的(de)風險和難度，也促(cu)使各企業(ye)之間的(de)合作與(yu)交易(yi)。 

無論(lun)選擇怎樣的(de)(de)合作模式(shi)，不(bu)(bu)可否認的(de)(de)是，做ADC是否有不(bu)(bu)一樣的(de)(de)技(ji)術(shu)，是否有不(bu)(bu)一樣的(de)(de)靶點(dian)，從(cong)企業(ye)戰略(lve)布局上都需要有詳細(xi)的(de)(de)規(gui)劃。同(tong)時(shi)，專(zhuan)業(ye)的(de)(de)團隊(dui)也成為制勝(sheng)關鍵，在技(ji)術(shu)門檻(jian)較(jiao)高(gao)的(de)(de)領域，企業(ye)需要提升團隊(dui)運營效(xiao)率，具備(bei)較(jiao)高(gao)的(de)(de)執行能力(li)，以資深、專(zhuan)業(ye)的(de)(de)團隊(dui)配置應對隨時(shi)而來的(de)(de)市(shi)場挑(tiao)戰。

（出品/21世(shi)紀新(xin)健康研究院 撰寫/21世(shi)紀新(xin)健康研究院研究總(zong)監 季(ji)媛媛）