21世紀經濟報道記者 魏笑 深圳報道 新(xin)(xin)(xin)冠疫情發(fa)生(sheng)以來(lai)，藥物問題一直牽動人(ren)心(xin)。除了積(ji)極研發(fa)新(xin)(xin)(xin)藥外(wai)，篩選(xuan)老藥新(xin)(xin)(xin)用也成為應對疫情的新(xin)(xin)(xin)路徑。

今日，21世紀(ji)經濟(ji)報道記者從深圳(zhen)市第(di)三人(ren)民醫(yi)院(yuan)獲(huo)悉，復旦大學生物(wu)醫(yi)學研(yan)究(jiu)院(yuan)、上海市公共衛生臨(lin)床中心(xin)研(yan)究(jiu)員于文強(qiang)教授團(tuan)隊，聯合深圳(zhen)市第(di)三人(ren)民醫(yi)院(yuan)院(yuan)長盧洪洲教授團(tuan)隊、上海市公共衛生臨(lin)床中心(xin)放射科(ke)單飛主任團(tuan)隊等，經過兩年的潛心(xin)研(yan)究(jiu)，發現(xian)新(xin)冠患(huan)者體內透(tou)明質酸升高與(yu)新(xin)冠病程進(jin)展的相關性(xing)(xing)(xing)，并找到(dao)了一(yi)種通過抑(yi)制透(tou)明質酸合成進(jin)而阻斷新(xin)冠進(jin)展的口服藥物(wu)——羥甲(jia)香豆(dou)素，并在臨(lin)床試驗中進(jin)一(yi)步驗證了該口服藥物(wu)的有效性(xing)(xing)(xing)和安(an)全(quan)性(xing)(xing)(xing)。 

該(gai)研究成(cheng)果3月(yue)18日在線發(fa)表于《自然》雜(za)志子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（《信號轉導與靶向治療》）。據悉，這是(shi)該(gai)聯合團隊(dui)繼今年2月(yue)在《柳(liu)葉刀》子刊《EBioMedicine》（《電子生(sheng)物醫學》）上發(fa)表新冠關鍵(jian)致病(bing)因(yin)子“人也(ye)序(xu)列”激活(huo)透明質酸合成(cheng)酶基因(yin)并誘導透明質酸積累后的又(you)一重(zhong)要成(cheng)果。

據于文強教授介紹，新(xin)冠病(bing)毒屬于RNA病(bing)毒，最主要的特征是不斷變異(yi)，因此，新(xin)冠病(bing)毒突(tu)變株(zhu)(zhu)不斷涌現(xian)。要戰勝新(xin)冠病(bing)毒，針對新(xin)冠病(bing)毒本(ben)身的藥物(wu)研發必須(xu)跑贏(ying)新(xin)冠病(bing)毒的不斷變異(yi)，進(jin)而(er)阻斷新(xin)冠肺炎臨床癥(zheng)狀(zhuang)和(he)并發癥(zheng)。這需(xu)要搞清楚(chu)不同新(xin)冠病(bing)毒突(tu)變株(zhu)(zhu)致病(bing)的關鍵分子，并針對新(xin)冠肺炎臨床癥(zheng)狀(zhuang)研發出可以應對新(xin)冠病(bing)毒不斷變異(yi)的藥物(wu)。

該團隊(dui)經(jing)過兩年的(de)潛心研(yan)究，發現新(xin)冠患者體(ti)內透(tou)明質酸(suan)(suan)升高(gao)與新(xin)冠病程(cheng)進(jin)展的(de)相(xiang)關性(xing)，并(bing)找到了(le)一種通過抑制透(tou)明質酸(suan)(suan)合成進(jin)而(er)阻斷新(xin)冠進(jin)展的(de)口服藥物(wu)——羥甲(jia)香豆素(su)，并(bing)在臨床(chuang)試驗中進(jin)一步驗證了(le)該口服藥物(wu)的(de)有效性(xing)和安(an)全性(xing)。

透明質酸監測可助力新冠患者“分層”

近日，國(guo)內疫(yi)情呈多(duo)點散發態勢(shi)。國(guo)家衛(wei)生健康委(wei)和國(guo)家中醫藥局聯合發布了《新型冠狀病(bing)(bing)毒肺炎診(zhen)療方案(an)(an)（試行第九版）》（以下簡(jian)稱(cheng)《方案(an)(an)》），《方案(an)(an)》明(ming)確“輕型病(bing)(bing)例實行集中隔(ge)離管理(li)”，因此科(ke)學(xue)評(ping)估新冠患者病(bing)(bing)情的進(jin)展成了公眾迫切關心的問題。

對此，盧洪(hong)洲教授介紹，肺(fei)部(bu)(bu)毛(mao)玻(bo)璃樣病(bing)(bing)變(bian)是新冠患(huan)者典型的(de)臨床(chuang)癥狀，此前聯合團隊的(de)研究(jiu)提(ti)示肺(fei)部(bu)(bu)毛(mao)玻(bo)璃樣病(bing)(bing)變(bian)可能由透(tou)明質(zhi)酸在肺(fei)部(bu)(bu)的(de)累積導致。在本研究(jiu)中，研究(jiu)者分析了120名新冠患(huan)者肺(fei)部(bu)(bu)損傷的(de)質(zhi)量和體(ti)積，證實了透(tou)明質(zhi)酸與肺(fei)部(bu)(bu)毛(mao)玻(bo)璃樣病(bing)(bing)變(bian)的(de)初(chu)始形成有關。

為了(le)進(jin)一(yi)步(bu)闡明透(tou)(tou)明質(zhi)(zhi)酸(suan)(suan)與新(xin)冠(guan)臨(lin)(lin)床癥(zheng)狀的(de)(de)(de)關(guan)(guan)系，聯合團隊分析了(le)上海市公共衛生(sheng)臨(lin)(lin)床中(zhong)心158名新(xin)冠(guan)患(huan)者的(de)(de)(de)透(tou)(tou)明質(zhi)(zhi)酸(suan)(suan)與典型的(de)(de)(de)新(xin)冠(guan)臨(lin)(lin)床指標間的(de)(de)(de)關(guan)(guan)系。發現(xian)在健康人和輕型新(xin)冠(guan)患(huan)者中(zhong)，血(xue)(xue)漿透(tou)(tou)明質(zhi)(zhi)酸(suan)(suan)水(shui)平(ping)沒有顯著(zhu)差異；而一(yi)旦進(jin)展(zhan)到(dao)重型，血(xue)(xue)漿透(tou)(tou)明質(zhi)(zhi)酸(suan)(suan)水(shui)平(ping)顯著(zhu)升高(gao)，進(jin)一(yi)步(bu)證(zheng)實血(xue)(xue)漿透(tou)(tou)明質(zhi)(zhi)酸(suan)(suan)水(shui)平(ping)與新(xin)冠(guan)重癥(zheng)進(jin)展(zhan)之間存(cun)在很強(qiang)的(de)(de)(de)相關(guan)(guan)性(xing)。

鑒于血(xue)漿透(tou)明質酸含(han)量的(de)(de)檢測(ce)是臨床(chuang)檢驗科肝(gan)纖四(si)項(xiang)的(de)(de)常(chang)規(gui)檢測(ce)項(xiang)目，在臨床(chuang)開(kai)展起來沒有任何障礙，也(ye)不需要添(tian)加任何儀器(qi)設備，因此，盧(lu)洪(hong)洲教授強烈推薦新冠(guan)(guan)感染(ran)者開(kai)展血(xue)漿透(tou)明質酸的(de)(de)監(jian)測(ce)，不僅為科學精準地(di)判斷(duan)新冠(guan)(guan)患者病情進展保駕護航(hang)，同時也(ye)為新冠(guan)(guan)感染(ran)者的(de)(de)分(fen)流和分(fen)層(ceng)就診避(bi)免醫(yi)療資源的(de)(de)擠兌(dui)提(ti)供了科學的(de)(de)依(yi)據。

“透明質酸(suan)也(ye)叫玻(bo)尿酸(suan)，吸水能力(li)極(ji)強，是當今(jin)美容界的(de)寵兒，但卻是新冠病毒(du)致病的(de)罪魁禍首，新冠患者血漿透明質酸(suan)的(de)升高、淋巴(ba)細胞(bao)降低和肺部磨玻(bo)璃病變等(deng)臨(lin)床癥狀(zhuang)與(yu)透明質酸(suan)密切相關。”盧(lu)洪洲(zhou)稱。 

臨床試驗顯示“羥甲香豆素”效果良好

值得(de)關(guan)注(zhu)的是，該聯合(he)(he)團(tuan)隊繼今(jin)年2月(yue)在《柳葉刀(dao)》子刊《EBioMedicine》（《電子生(sheng)物醫學》）上發表論文顯示，新冠關(guan)鍵致病(bing)因子“人(ren)也序列”（HIS基因序列）激活透明質(zhi)酸(suan)合(he)(he)成酶基因并誘(you)導透明質(zhi)酸(suan)積累。

據悉，該研(yan)(yan)究團隊(dui)(dui)曾招募137名新冠(guan)患者，首先通過基(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)序列比對分析，發現(xian)新冠(guan)病毒(du)基(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)組中(zhong)，存在5段與人類完(wan)全相(xiang)同的(de)序列，研(yan)(yan)究團隊(dui)(dui)將(jiang)其命名為“人也(ye)(ye)序列”。于文強表示，基(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)序列是一切生命形式的(de)密碼(ma)(ma)，我們在研(yan)(yan)究中(zhong)驚奇地(di)發現(xian)，新冠(guan)病毒(du)竟然與人類有(you)著“共同密碼(ma)(ma)”（完(wan)全相(xiang)同的(de)序列），于是將(jiang)其命名為“人也(ye)(ye)序列”。

2021年9月，在(zai)“NamiRNA、透(tou)(tou)明(ming)質(zhi)酸(suan)(suan)與新冠(guan)肺炎(yan)治(zhi)療(liao)新策(ce)略研討會(hui)暨(ji)羥甲(jia)香豆素在(zai)新冠(guan)臨(lin)床治(zhi)療(liao)中(zhong)的應用(yong)(yong)推(tui)介(jie)會(hui)”上，于文強(qiang)指(zhi)(zhi)出(chu)(chu)，新冠(guan)致(zhi)病(bing)(bing)的罪魁禍首(shou)或(huo)為HIS基(ji)因(yin)序列。于文強(qiang)指(zhi)(zhi)出(chu)(chu)，HIS能(neng)夠(gou)激(ji)活透(tou)(tou)明(ming)質(zhi)酸(suan)(suan)的合成酶(mei)，引(yin)起透(tou)(tou)明(ming)質(zhi)酸(suan)(suan)增(zeng)加。透(tou)(tou)明(ming)質(zhi)酸(suan)(suan)又(you)名玻尿酸(suan)(suan)，是(shi)一種酸(suan)(suan)性(xing)粘(zhan)多(duo)糖，分(fen)(fen)(fen)為大分(fen)(fen)(fen)子(zi)和(he)小分(fen)(fen)(fen)子(zi)，小分(fen)(fen)(fen)子(zi)是(shi)重要的炎(yan)性(xing)介(jie)質(zhi)。“攜帶(dai)HIS基(ji)因(yin)序列的新冠(guan)病(bing)(bing)毒進(jin)入(ru)人(ren)體后和(he)人(ren)類基(ji)因(yin)中(zhong)HIS共同作(zuo)用(yong)(yong)，這可能(neng)是(shi)引(yin)起‘炎(yan)癥因(yin)子(zi)風暴(bao)’的重要原因(yin)。”

于(yu)文強(qiang)教授指出，在(zai)前期新(xin)(xin)冠(guan)病(bing)毒(du)致(zhi)病(bing)機制(zhi)的(de)研(yan)究基(ji)礎上，進(jin)一步發現透明質酸的(de)水平與新(xin)(xin)冠(guan)病(bing)情進(jin)展存在(zai)相關性，于(yu)是(shi)團隊希望尋找一種可(ke)抑制(zhi)透明質酸合成并(bing)阻斷新(xin)(xin)冠(guan)進(jin)展的(de)藥(yao)(yao)物，經(jing)過細致(zhi)的(de)搜索，終于(yu)找到(dao)了一款藥(yao)(yao)物——羥甲香豆(dou)素。羥甲香豆(dou)素并(bing)不新(xin)(xin)，而是(shi)一款國內用來治(zhi)療膽結石的(de)藥(yao)(yao)物，藥(yao)(yao)理毒(du)性低，可(ke)口服，安(an)全性極高。

為(wei)(wei)了進一步評估(gu)羥(qian)甲(jia)香(xiang)(xiang)(xiang)(xiang)豆(dou)素(su)是否可以有效(xiao)地緩解(jie)新冠患(huan)(huan)(huan)(huan)者的(de)(de)臨床癥狀，研究(jiu)團(tuan)隊在上(shang)海市公共衛(wei)生臨床中(zhong)心(xin)招募了144名新冠患(huan)(huan)(huan)(huan)者，其(qi)中(zhong)94名患(huan)(huan)(huan)(huan)者口(kou)(kou)服羥(qian)甲(jia)香(xiang)(xiang)(xiang)(xiang)豆(dou)素(su)，另50名患(huan)(huan)(huan)(huan)者采取常規的(de)(de)新冠治療策略。對(dui)(dui)(dui)(dui)于所有住(zhu)院(yuan)小(xiao)于14天的(de)(de)患(huan)(huan)(huan)(huan)者，口(kou)(kou)服羥(qian)甲(jia)香(xiang)(xiang)(xiang)(xiang)豆(dou)素(su)后(hou)肺部損(sun)傷顯著(zhu)改善(shan)；對(dui)(dui)(dui)(dui)于住(zhu)院(yuan)14到(dao)28天的(de)(de)患(huan)(huan)(huan)(huan)者，口(kou)(kou)服羥(qian)甲(jia)香(xiang)(xiang)(xiang)(xiang)豆(dou)素(su)組的(de)(de)肺部損(sun)傷的(de)(de)改善(shan)顯著(zhu)高(gao)于對(dui)(dui)(dui)(dui)照組。對(dui)(dui)(dui)(dui)于住(zhu)院(yuan)28~35天的(de)(de)患(huan)(huan)(huan)(huan)者，口(kou)(kou)服羥(qian)甲(jia)香(xiang)(xiang)(xiang)(xiang)豆(dou)素(su)患(huan)(huan)(huan)(huan)者肺部病變(bian)改善(shan)比例為(wei)(wei)86%，對(dui)(dui)(dui)(dui)照組中(zhong)僅為(wei)(wei)45%。總體(ti)來看，口(kou)(kou)服羥(qian)甲(jia)香(xiang)(xiang)(xiang)(xiang)豆(dou)素(su)的(de)(de)患(huan)(huan)(huan)(huan)者中(zhong)有89%出現肺部病變(bian)消退(tui)，而對(dui)(dui)(dui)(dui)照組中(zhong)只有42%。單飛主任進一步表示，CT結(jie)果也證實，與對(dui)(dui)(dui)(dui)照組相比，口(kou)(kou)服羥(qian)甲(jia)香(xiang)(xiang)(xiang)(xiang)豆(dou)素(su)后(hou)新冠患(huan)(huan)(huan)(huan)者肺部病變(bian)明顯改善(shan)。

羥(qian)甲香豆素“老(lao)藥(yao)(yao)新用”效果良好，為(wei)緩和當前新冠疫情(qing)防控(kong)形勢(shi)帶(dai)來(lai)新的(de)希望。盧洪洲教授表示，正(zheng)在積極(ji)聯絡香港地區(qu)以及海外(wai)，籌劃(hua)大型多中(zhong)心臨(lin)床試驗(yan)，進一步檢驗(yan)該口服藥(yao)(yao)物的(de)有效性，為(wei)新冠的(de)治(zhi)療和常(chang)態化防控(kong)提供(gong)有力武器。