21世紀經濟報道記者 季媛媛 上海報道  隨著中外藥企持續發(fa)力研發(fa)，目(mu)前全(quan)球(qiu)細胞治療賽道加速(su)迎來收(shou)獲期(qi)。

近日(ri)，復星凱特宣布CAR-T產品(pin)阿基(ji)侖(lun)賽注(zhu)射液（商(shang)品(pin)名(ming)(ming)：奕(yi)凱達?）用(yong)(yong)于(yu)(yu)治(zhi)療(liao)(liao)一線(xian)免疫(yi)化(hua)療(liao)(liao)無效或在一線(xian)免疫(yi)化(hua)療(liao)(liao)后(hou)(hou)12個月內(nei)(nei)復發的成人(ren)大B細胞(bao)淋巴瘤(liu)（r/r LBCL）的上(shang)(shang)市(shi)(shi)注(zhu)冊申(shen)請(qing)于(yu)(yu)近日(ri)獲國(guo)(guo)(guo)(guo)家藥監局附條件批(pi)準。這也標志著奕(yi)凱達?二(er)線(xian)適(shi)應癥正式上(shang)(shang)市(shi)(shi)。隨后(hou)(hou)，國(guo)(guo)(guo)(guo)家藥監局批(pi)準了馴鹿(lu)生物(wu)申(shen)報的靶(ba)向(xiang)BCMA CAR-T產品(pin)伊基(ji)奧侖(lun)賽注(zhu)射液（商(shang)品(pin)名(ming)(ming)：福可蘇?）上(shang)(shang)市(shi)(shi)，用(yong)(yong)于(yu)(yu)治(zhi)療(liao)(liao)既(ji)往經過至少3線(xian)治(zhi)療(liao)(liao)后(hou)(hou)進(jin)展（至少使用(yong)(yong)過一種蛋(dan)白酶(mei)體抑制(zhi)劑(ji)及免疫(yi)調節劑(ji)）的復發或難治(zhi)性(xing)多(duo)發性(xing)骨髓瘤(liu)（RRMM）成人(ren)患(huan)者(zhe)。這是(shi)(shi)首款(kuan)在國(guo)(guo)(guo)(guo)內(nei)(nei)獲批(pi)的BCMA靶(ba)向(xiang)CAR-T療(liao)(liao)法，也是(shi)(shi)國(guo)(guo)(guo)(guo)內(nei)(nei)首款(kuan)自主研發獲批(pi)上(shang)(shang)市(shi)(shi)的CAR-T產品(pin)。

除了在(zai)腫瘤領域(yu)接(jie)連迎來獲(huo)批上市，細(xi)胞治療(liao)也在(zai)糖尿(niao)病(bing)領域(yu)實現突破。美(mei)國食品和藥(yao)品監督管(guan)理局（FDA）日(ri)前宣布(bu)批準(zhun)了CellTrans公(gong)(gong)司開(kai)(kai)發的(de)(de)同種異體胰島細(xi)胞療(liao)法Lantidra上市，用(yong)于治療(liao)I型(xing)糖尿(niao)病(bing)。根(gen)據公(gong)(gong)開(kai)(kai)資料，Lantidra是一(yi)種單次輸注(zhu)藥(yao)物(wu)，將供體胰腺細(xi)胞輸送(song)到肝臟(zang)主靜(jing)脈。接(jie)受這種治療(liao)的(de)(de)患者(zhe)必須(xu)服(fu)用(yong)免疫(yi)抑制藥(yao)物(wu)，以防(fang)止他們(men)的(de)(de)免疫(yi)系統損(sun)害分泌胰島素(su)的(de)(de)供體細(xi)胞。目前，Lantidra被批準(zhun)用(yong)于那些盡(jin)管(guan)進行了嚴格(ge)的(de)(de)糖尿(niao)病(bing)管(guan)理但仍反復出現嚴重低血糖的(de)(de)1型(xing)糖尿(niao)病(bing)患者(zhe)。

在該消(xiao)息公布后不久，禮(li)來與其糖尿病細胞治療合作伙伴(ban)Sigilon Therapeutics共(gong)同(tong)宣布，禮(li)來將以逾3億美元的價格收購后者(zhe)。而(er)Sigilon這(zhe)家公司就是(shi)致(zhi)力(li)于為各種急性(xing)和(he)慢性(xing)疾病患者(zhe)開發功能性(xing)治愈療法。

從跨國糖(tang)尿病(bing)巨(ju)頭禮來的布局(ju)來看，細胞療法在糖(tang)尿病(bing)市(shi)場前景可觀。華中(zhong)科技大(da)學血(xue)液病(bing)學研究(jiu)所副所長梅恒在接受21世紀(ji)經(jing)濟報道記者采訪時表示，細胞療法在代謝(xie)性疾病(bing)具有較大(da)的市(shi)場潛力。

“糖尿病都是(shi)胰島(dao)(dao)細胞出了問題，胰島(dao)(dao)細胞不管是(shi)哪(na)種(zhong)類(lei)型里面(mian)也涉及到免(mian)(mian)疫(yi)功能(neng)的異常，如果(guo)把免(mian)(mian)疫(yi)功能(neng)細胞打掉，讓它胰島(dao)(dao)功能(neng)重建，代(dai)謝性(xing)疾病也是(shi)有效治療(liao)。如果(guo)說在上個世紀抗體藥物改變了治療(liao)方(fang)式，那(nei)么(me)這個年(nian)代(dai)，精準的過繼性(xing)細胞免(mian)(mian)疫(yi)療(liao)法可(ke)能(neng)會帶來(lai)治療(liao)上新的突破(po)。”梅恒說。

糖尿病迎來細胞療法

糖尿(niao)病是(shi)導致全(quan)(quan)球死亡和(he)殘疾的(de)第八大原因，影響著(zhu)各(ge)(ge)國、各(ge)(ge)年齡組和(he)不同性別人群，該(gai)病患者數(shu)量在全(quan)(quan)球呈指數(shu)級增長的(de)現狀正為全(quan)(quan)世(shi)界公共衛生和(he)醫療保健系統帶來迫切挑戰。

英(ying)國(guo)(guo)《柳葉刀》周刊和《柳葉刀·糖(tang)尿(niao)病(bing)(bing)和內分泌學雜志(zhi)》最近發表(biao)的(de)針(zhen)對全(quan)球和美(mei)國(guo)(guo)糖(tang)尿(niao)病(bing)(bing)問(wen)題的(de)系列文章指(zhi)出(chu)，到2050年，全(quan)球糖(tang)尿(niao)病(bing)(bing)患者預(yu)計突(tu)破13.1億，這將在(zai)未來(lai)數十(shi)年產生持久影響，全(quan)球包括種(zhong)族和地理區域等(deng)方(fang)面的(de)結構性不平等(deng)正迅速加劇這一危機。作(zuo)為全(quan)球重(zhong)大(da)公共衛(wei)生問(wen)題，糖(tang)尿(niao)病(bing)(bing)給醫療保健系統帶(dai)來(lai)沉重(zhong)負擔。另(ling)據國(guo)(guo)際糖(tang)尿(niao)病(bing)(bing)聯(lian)合會的(de)數據顯示，2021年糖(tang)尿(niao)病(bing)(bing)導致的(de)全(quan)球衛(wei)生支出(chu)約(yue)為9660億美(mei)元(yuan)；預(yu)計到2045年，這一數字將超(chao)過10540億美(mei)元(yuan)。

I型(xing)糖(tang)尿病是一種慢(man)性(xing)疾病，通(tong)常在兒童和年輕人中發(fa)生，是由于自身(shen)免疫(yi)系統(tong)攻擊胰島素(su)產生細胞，導致(zhi)胰島素(su)的缺乏(fa)而(er)引起(qi)。目前，一些(xie)I型(xing)糖(tang)尿病患者使(shi)用胰島素(su)防止出(chu)(chu)現(xian)高(gao)血(xue)(xue)(xue)糖(tang)時，往(wang)往(wang)會(hui)糾正到過低的血(xue)(xue)(xue)糖(tang)水平，從而(er)導致(zhi)患上低血(xue)(xue)(xue)糖(tang)癥。還有一些(xie)人可能會(hui)出(chu)(chu)現(xian)無意(yi)識的低血(xue)(xue)(xue)糖(tang)癥，即(ji)無法注意(yi)到血(xue)(xue)(xue)糖(tang)下降，因(yin)此無法采(cai)取干預措施以阻止血(xue)(xue)(xue)糖(tang)進一步下降。

根據FDA生物制品評估和研究中心的(de)Peter Marks在(zai)一份新聞(wen)稿(gao)中所說，患者(zhe)嚴重低血糖非常(chang)危(wei)險，可(ke)能會導(dao)致意識喪失或癲(dian)癇發(fa)作(zuo)從而造成(cheng)傷害。基于此，FDA批準的(de)首(shou)個治療(liao)I型(xing)糖尿病(bing)的(de)細胞(bao)療(liao)法，有望為I型(xing)糖尿病(bing)患者(zhe)和復發(fa)性嚴重低血糖患者(zhe)提供更多治療(liao)選(xuan)擇，以(yi)幫助患者(zhe)達(da)到理想控(kong)糖水平。

公開信息顯(xian)示，Lantidra細(xi)胞療法(fa)是供體(ti)提供胰(yi)腺組(zu)織，然后將(jiang)胰(yi)島(dao)細(xi)胞分離純化，目前臨床上90%的(de)胰(yi)島(dao)移植(zhi)手術方式是經皮(pi)肝門靜脈(mo)穿刺，將(jiang)胰(yi)島(dao)細(xi)胞注(zhu)入其內(nei)，肝臟是這(zhe)些移植(zhi)物的(de)新家，存活的(de)胰(yi)島(dao)細(xi)胞可以自主調節(jie)血糖水平。術后要進行免(mian)疫(yi)抑(yi)制治療。

而(er)FDA獲批(pi)Lantidra細胞療法(fa)上市(shi)主(zhu)要(yao)基(ji)于(yu)兩項(xiang)(xiang)臨(lin)床試驗。在這(zhe)兩項(xiang)(xiang)試驗中，30名參與者接受了(le)1至3次藥(yao)物注(zhu)射(she)。其中大約(yue)70%的人在1年或(huo)更長時間內不再需要(yao)注(zhu)射(she)胰島素(su)、30%的人在5年以(yi)上的時間內不再需要(yao)注(zhu)射(she)胰島素(su)。

在(zai)Lantidra獲(huo)批上(shang)市之際(ji)，不少企(qi)業也在(zai)加速(su)布局(ju)。美(mei)國國立(li)衛生(sheng)研究(jiu)院(yuan)的臨床試(shi)驗(yan)注冊網站ClinicalTrials顯示，截至目前(qian)，全球范(fan)圍內正在(zai)開展的糖尿病細胞(bao)療(liao)法(fa)臨床試(shi)驗(yan)數量多達351個。

其中(zhong)，禮(li)來的(de)(de)(de)合(he)作伙伴Sigilon Therapeutics就是強勁的(de)(de)(de)布局(ju)者之一。早在(zai)2018年，禮(li)來方面就向Sigilon提供了(le)6300萬美(mei)元(yuan)的(de)(de)(de)前期投資(zi)和股(gu)權(quan)投資(zi)，將其研(yan)究性療法開(kai)發成(cheng)I型糖尿病的(de)(de)(de)功能(neng)性治(zhi)療，而SIG-002就是禮(li)來和Sigilon合(he)作的(de)(de)(de)主要資(zi)產，預計將在(zai)今年完(wan)成(cheng)IND前的(de)(de)(de)驗證研(yan)究，并在(zai)2024年提交IND。

而根據此(ci)次公開(kai)的(de)(de)收(shou)購條款，禮來將以(yi)每(mei)股(gu)14.92美元(yuan)(yuan)的(de)(de)價(jia)格收(shou)購流通(tong)股(gu)票，外(wai)加(jia)每(mei)股(gu)111.64美元(yuan)(yuan)收(shou)購不可交易(yi)(yi)的(de)(de)有價(jia)值權利，交易(yi)(yi)總額(e)超(chao)過3億美元(yuan)(yuan)。消息(xi)公布(bu)后，Sigilon的(de)(de)股(gu)價(jia)在盤前飆升了470%。該交易(yi)(yi)預計將在今年第三季(ji)度完成。

有券商醫藥(yao)行業分析師(shi)對(dui)(dui)21世紀經濟報道表示(shi)，考慮到(dao)2021年(nian)我國(guo)糖尿(niao)(niao)病(bing)(bing)藥(yao)物市(shi)(shi)場(chang)已(yi)達到(dao)約670億元的規模，跨國(guo)藥(yao)企(qi)掘(jue)金I型糖尿(niao)(niao)病(bing)(bing)市(shi)(shi)場(chang)的前瞻(zhan)性值得肯定(ding)。面(mian)對(dui)(dui)糖尿(niao)(niao)病(bing)(bing)領域巨大且未(wei)被滿足的治療需(xu)(xu)求(qiu)，糖尿(niao)(niao)病(bing)(bing)患(huan)者需(xu)(xu)要(yao)(yao)“更好的藥(yao)物”。但(dan)由于細胞治療藥(yao)物價格較為高昂，一邊是高昂的定(ding)價體系(xi)，另(ling)一邊則是龐大的市(shi)(shi)場(chang)需(xu)(xu)求(qiu)，身為高價藥(yao)如何落地商業化，進一步搶占市(shi)(shi)場(chang)份額(e)，也將成(cheng)為企(qi)業后(hou)續(xu)需(xu)(xu)要(yao)(yao)關注的重點。

創新療法落地商業化難度大

在(zai)(zai)糖(tang)尿(niao)病布局上，禮來(lai)除了在(zai)(zai)加碼(ma)細胞治療領域，還手握Trulicity（度拉(la)糖(tang)肽(tai)）、Mounjaro（替(ti)爾泊肽(tai)）、Humulin（重組人(ren)胰(yi)島素）、Humalog（賴脯胰(yi)島素）、Jardiance（恩(en)格列凈(jing)）等產品。根據禮來(lai)公(gong)布的(de)(de)2022年財報(bao)數據顯(xian)示，公(gong)司(si)全(quan)年總(zong)營(ying)收285.41億美(mei)(mei)元(yuan)，同比增(zeng)長1%。糖(tang)尿(niao)病業務產品組合貢獻138.29億美(mei)(mei)元(yuan)營(ying)收，占禮來(lai)總(zong)收入的(de)(de)48.5%。

但需(xu)要注(zhu)意的是，禮(li)來(lai)GLP-1受體(ti)激動劑度拉糖肽增(zeng)速較(jiao)2021年有(you)所下(xia)滑(hua)，遜色于其(qi)競(jing)品的諾和諾德GLP-1業務全年收(shou)入833.71億丹麥克朗(lang)（約合122.44億美(mei)元），同(tong)比增(zeng)長(chang)(chang)56%。如此也(ye)有(you)業內人(ren)士分析認為，預計到(dao)2030年，I型糖尿病(bing)(bing)市場(chang)規模將超過70億美(mei)元，禮(li)來(lai)自然不會缺席，而布局(ju)細胞(bao)治療(liao)也(ye)將成為禮(li)來(lai)糖尿病(bing)(bing)新的市場(chang)增(zeng)長(chang)(chang)點(dian)。

不過，細(xi)胞(bao)(bao)治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)市(shi)場(chang)并非想象中那(nei)么(me)容易。談(tan)及(ji)細(xi)胞(bao)(bao)治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)市(shi)場(chang)前景，有藥企高管在接受21世紀經濟報(bao)道記者采訪時表示，在臨床(chuang)治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)領域，細(xi)胞(bao)(bao)治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)肯定是會成(cheng)為越(yue)來越(yue)主流的(de)治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)方式，但當(dang)前行業(ye)發展還處于比較前期(qi)的(de)階(jie)段(duan)。細(xi)胞(bao)(bao)治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)是一個技術復雜，生產成(cheng)本高，相對個性化的(de)治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)手(shou)段(duan)，對于患者的(de)可(ke)及(ji)性和(he)未來整個市(shi)場(chang)的(de)規模還存(cun)在一些不確定性。

弗若(ruo)斯特沙利數(shu)據也(ye)指出，2015年(nian)(nian)(nian)以來，全球細胞治療行業開始高速發展(zhan)(zhan)。從(cong)2016年(nian)(nian)(nian)到2020年(nian)(nian)(nian)，市場規模(mo)從(cong)5040萬(wan)美元(yuan)增長(chang)到20.8億美元(yuan)，預計到2025年(nian)(nian)(nian)，全球細胞治療市場規模(mo)將達到近305.4億美元(yuan)。雖然國(guo)內開展(zhan)(zhan)臨床研究很多，但在中國(guo)上市并獲得(de)商業化的產品較少，這也(ye)反映(ying)出研究與產出的不平(ping)衡。

另據沙利文(wen)統計，截(jie)至(zhi)2022年11月底，國家(jia)藥品監督管理局已批(pi)準超(chao)過(guo)200個細胞基因治療新藥臨床(chuang)(chuang)試(shi)驗許(xu)可(ke)（IND），但僅少(shao)數推(tui)進至(zhi)注冊(ce)(ce)臨床(chuang)(chuang)II期或(huo)關鍵性(xing)臨床(chuang)(chuang)研(yan)究(jiu)階段。細胞治療藥物(wu)的(de)適(shi)應癥分布也集(ji)中癌癥領(ling)域，如何在競爭(zheng)中脫穎而出，快速(su)推(tui)進注冊(ce)(ce)臨床(chuang)(chuang)研(yan)究(jiu)并(bing)實(shi)現未來商(shang)業化成功(gong)是眾多企業需(xu)要思考的(de)重要問題。

“從(cong)研發管線來看，醫藥(yao)(yao)行(xing)業約有(you)13%的(de)產品是屬于細(xi)胞(bao)(bao)治療(liao)，但是現(xian)有(you)產品數量(liang)不足1%，該行(xing)業還處(chu)于快速增(zeng)長階段，這是繼小(xiao)分(fen)子(zi)(zi)和大(da)分(fen)子(zi)(zi)之后的(de)一(yi)(yi)個跨時代大(da)品類。例如，我們也需(xu)(xu)要(yao)注(zhu)意，細(xi)胞(bao)(bao)治療(liao)產品想要(yao)做大(da)，在(zai)新的(de)適應癥(zheng)以(yi)及(ji)工藝(yi)創(chuang)新上(shang)還需(xu)(xu)進(jin)(jin)一(yi)(yi)步(bu)突破。”該藥(yao)(yao)企高(gao)(gao)管強調，細(xi)胞(bao)(bao)治療(liao)費用依(yi)舊很高(gao)(gao)，提高(gao)(gao)患者的(de)用藥(yao)(yao)可(ke)及(ji)性依(yi)舊是一(yi)(yi)大(da)方(fang)向(xiang)。接(jie)下來，如何拓寬市場應用前景也需(xu)(xu)要(yao)進(jin)(jin)一(yi)(yi)步(bu)關注(zhu)，行(xing)業需(xu)(xu)要(yao)進(jin)(jin)一(yi)(yi)步(bu)在(zai)腫瘤的(de)基礎上(shang)探索更多疾病(bing)領(ling)域的(de)發展可(ke)能。

此外(wai)，上(shang)海藥品(pin)(pin)(pin)(pin)審(shen)評核查中(zhong)心副主任李香(xiang)玉此前也(ye)指出，細(xi)胞(bao)治(zhi)療(liao)產品(pin)(pin)(pin)(pin)已經走過(guo)了業(ye)內(nei)人士對其(qi)安全(quan)(quan)性(xing)、有效性(xing)質疑(yi)的階段，在企業(ye)研發的細(xi)胞(bao)基因(yin)治(zhi)療(liao)產品(pin)(pin)(pin)(pin)在安全(quan)(quan)性(xing)、有效性(xing)得(de)以提升后，近幾年基因(yin)治(zhi)療(liao)產品(pin)(pin)(pin)(pin)的獲批數量有所(suo)增加。而現有細(xi)胞(bao)治(zhi)療(liao)市場已經實現商業(ye)化上(shang)市的絕大部分細(xi)胞(bao)治(zhi)療(liao)產品(pin)(pin)(pin)(pin)針對的靶點較(jiao)為集中(zhong)，如此也(ye)使得(de)差異化的靶點產品(pin)(pin)(pin)(pin)備受關注。

“需要(yao)注意的(de)是，針(zhen)對細胞基因(yin)治療(liao)產(chan)品(pin)(pin)的(de)監管，國家層面的(de)標準規范也(ye)日(ri)趨嚴格。例(li)如，細胞治療(liao)產(chan)品(pin)(pin)的(de)GMP和傳統的(de)生物制品(pin)(pin)相比具有(you)一定的(de)特殊性，如一次性設(she)備比較(jiao)多，生產(chan)過程中要(yao)重點(dian)考慮剪切力，此外，細胞穩(wen)定性、工藝穩(wen)定性、供體(ti)的(de)變異性都需要(yao)予以考慮。”李香玉強調。 

面對(dui)這(zhe)(zhe)些情況，企業如何應對(dui)？上述(shu)分(fen)析師也指出(chu)，中國(guo)細胞治療產品之所以無(wu)法(fa)成為紅海市場還在(zai)于相對(dui)抗體藥(yao)物和化(hua)學靶向藥(yao)而(er)言，研(yan)發壁壘較(jiao)高。而(er)是(shi)在(zai)申(shen)報注冊臨(lin)床(chuang)-注冊臨(lin)床(chuang)-獲批(pi)上市等各個環境(jing)都會面臨(lin)工(gong)藝壁壘，這(zhe)(zhe)也使得不(bu)少藥(yao)企因為工(gong)藝不(bu)過關(guan)最(zui)終(zhong)在(zai)審評環節終(zhong)止，如此也浪(lang)費了不(bu)少精力和資源(yuan)。此外(wai)，目前細胞治療整體的滲(shen)透率比預期較(jiao)高，但是(shi)整體滲(shen)透率依舊很低，企業布局這(zhe)(zhe)一(yi)賽道(dao)仍需(xu)做(zuo)好全方位(wei)的考量。