21世紀經濟報道記者 魏笑 深圳報道  2012年，6歲小女孩Emily Whitehead在各種療法均失敗、無藥(yao)可用的(de)生(sheng)死關頭，CAR-T治(zhi)療使(shi)她體(ti)內惡(e)性白血病細胞(bao)(bao)(bao)消(xiao)失了，這個特(te)殊(shu)的(de)案例讓細胞(bao)(bao)(bao)治(zhi)療成為醫療領域的(de)“焦(jiao)點”，也促生(sheng)了更多(duo)企業開(kai)發細胞(bao)(bao)(bao)藥(yao)物。

普瑞金創始人張(zhang)繼帥博(bo)士指出，細胞藥物是一(yi)個全新的(de)藥物的(de)技術代際，其革命性(xing)意義在于(yu)使患者的(de)生命得(de)以延續。

BCMA是(shi)CAR-T藥物的(de)新靶點，也是(shi)骨(gu)髓瘤免疫治療的(de)理想靶點。值得(de)注意的(de)是(shi)，靶向BCMA的(de)CAR-T產(chan)品市場空間約為200億(yi)美金(jin)(jin)，布(bu)局該領域目前競爭者眾多，普瑞金(jin)(jin)就是(shi)其中一(yi)員。

把CAR-T生產成本降低一半

10月18日，科濟藥業-B（2171.HK）公(gong)告稱(cheng)，中國(guo)(guo)國(guo)(guo)家藥品監(jian)督(du)管(guan)理(li)(li)局(ju)（NMPA）已受理(li)(li)其CAR-T細胞候選(xuan)產(chan)品澤沃基奧侖(lun)賽(sai)注射(she)液的新藥上(shang)(shang)市(shi)申請，擬(ni)用于(yu)治療(liao)復發(fa)(fa)/難治多發(fa)(fa)性(xing)骨髓瘤(liu)。若獲批上(shang)(shang)市(shi)，澤沃基奧侖(lun)賽(sai)注射(she)液將成(cheng)為第三款國(guo)(guo)產(chan)的CAR-T細胞治療(liao)藥物，且是第一款靶向BCMA靶點的CAR-T產(chan)品。

今年(nian)2月(yue)，美(mei)國食品(pin)藥品(pin)監督管理(li)局（FDA）批(pi)準(zhun)了傳奇生(sheng)物(wu)/楊森的靶向BCMA的CAR-T療法Ciltacabtagene autoleucel（西達(da)基奧侖賽(sai)）上市(shi)，用于治(zhi)療復(fu)發性(xing)/難治(zhi)性(xing)多發性(xing)骨髓瘤；此后，又先后于今年(nian)5月(yue)、9月(yue)在歐(ou)洲、日本獲批(pi)上市(shi)。

不(bu)過，西達(da)基奧侖賽并非是全球首款獲(huo)批上市(shi)的BCMA CAR-T療(liao)法，由BMS和藍鳥生物聯(lian)合開發(fa)的Abecma搶先于(yu)(yu)2021年3月獲(huo)FDA批準上市(shi)，用于(yu)(yu)既往接受過4線治(zhi)療(liao)或更多(duo)線治(zhi)療(liao)的多(duo)發(fa)性(xing)骨髓瘤(liu)患者。

據(ju)悉，BCMA是CAR-T藥物的(de)(de)新靶點，目前我(wo)國產品(pin)多集中在CD19靶點，包(bao)括復星凱特的(de)(de)奕凱達和藥明(ming)巨諾-B的(de)(de)倍諾達。

BCMA是(shi)骨髓瘤免疫治(zhi)療的理想靶點(dian)，與骨髓瘤細(xi)胞(bao)增殖相關，且(qie)只在(zai)所有多發性骨髓瘤細(xi)胞(bao)上高表達(da)，而不在(zai)其它正(zheng)常組織中表達(da)（除了漿細(xi)胞(bao)）。

多發(fa)(fa)(fa)性骨(gu)髓(sui)瘤(liu)（MM）主(zhu)要發(fa)(fa)(fa)生在(zai)65歲(sui)以上的老年(nian)群體，近年(nian)來，MM在(zai)中國的發(fa)(fa)(fa)病率持續上升。

值得注意(yi)的(de)是，靶向BCMA的(de)CAR-T產品(pin)市場空間約為(wei)200億(yi)美(mei)金，潛(qian)力較大。Abecma首年銷售(shou)成績已高(gao)達(da)1.64億(yi)美(mei)元，今年上半年銷售(shou)額(e)為(wei)1.56億(yi)美(mei)元，同(tong)比增長550%；西達(da)基奧侖賽第三季(ji)度(du)銷售(shou)凈額(e)約5500萬美(mei)元。比二季(ji)度(du)的(de)2400萬增長129.17%。

市場競爭也較(jiao)為激(ji)烈，國(guo)內有多款(kuan)在研BCMA靶向CAR-T療法。今年(nian)6月(yue)，馴(xun)鹿生物(wu)與(yu)信達生物(wu)共同宣布雙方合作開發(fa)的伊(yi)基侖(lun)賽注(zhu)射液，治療復發(fa)/難治性多發(fa)性骨髓(sui)瘤（R/R MM）的上(shang)市許(xu)可申請(NDA)已正式獲中國(guo)國(guo)家(jia)藥(yao)品監督(du)管理局(ju)(NMPA)受理。

此外(wai)，亙喜生物也于(yu)今年(nian)6月在(zai)歐洲血液學協(xie)會(hui)年(nian)會(hui)上發(fa)表了，旗下B細胞成熟抗原(BCMA)/CD19雙靶點自體CAR-T候選產(chan)品GC012F基(ji)于(yu)一項治療復發(fa)/難治性(xing)多發(fa)性(xing)骨髓瘤(RRMM)多中心臨床研究(jiu)的更(geng)新數據。

值得注(zhu)意的(de)是(shi)，普瑞(rui)金重(zhong)點布局了(le)該領域(yu)，其用(yong)于治療復發難治性(xing)多發性(xing)骨髓瘤的(de)靶向BCMA CAR-T細胞藥物(wu)(wu)PRG1801，是(shi)全球進(jin)展最快的(de)嵌合人源化納米抗體的(de)細胞藥物(wu)(wu)，于2020年3月獲得中國藥品審評中心批準，目前已進(jin)入臨床(chuang)II期(qi)。

PRG1801療效(xiao)顯著，且安(an)全性(xing)較好。根據(ju)34名(ming)接受(shou)PRG1801的(de)患(huan)者(zhe)隨(sui)訪數(shu)據(ju)，患(huan)者(zhe)ORR（客觀緩(huan)解率(lv)(lv)）高(gao)達88%，18個(ge)月的(de)OS（總生(sheng)存(cun)期）為76.5%。在(zai)注冊(ce)臨(lin)床試驗中(zhong)接受(shou)治療的(de)15例受(shou)試者(zhe)ORR高(gao)達100%，更重要的(de)是，雖然CAR-T具有相(xiang)對(dui)較高(gao)的(de)神經毒性(xing)及AE死亡率(lv)(lv)，但PRG1801在(zai)隨(sui)訪中(zhong)未發(fa)現明顯的(de)安(an)全性(xing)問題(ti)。

張繼帥博士曾對此(ci)解(jie)釋，PRG1801使(shi)用單人(ren)源(yuan)化VHH作為其結(jie)合區，單人(ren)源(yuan)化VHH對BCMA具有較強的特異性(xing)和親和力可減少錯配風險，比其他類(lei)型胞外結(jie)合區殺傷效(xiao)果更(geng)好；此(ci)外，PRG1801CAR結(jie)構的安全性(xing)更(geng)高，重度CRS和神(shen)經毒性(xing)的發生率更(geng)低。

未來隨著(zhu)競爭者的不(bu)斷增多(duo)，普瑞(rui)金憑什么能夠脫穎而(er)出？張繼帥表示，其(qi)(qi)產(chan)品優勢包(bao)括，第(di)一，安全、有(you)效、質(zhi)(zhi)量可(ke)控(kong)；第(di)二，成本可(ke)控(kong)，可(ke)降(jiang)至(zhi)其(qi)(qi)他企業(ye)的50%。“因為全套的CMC工藝，包(bao)括生產(chan)工藝、雜質(zhi)(zhi)研究、質(zhi)(zhi)量研究等是企業(ye)自己開發(fa)的。而(er)其(qi)(qi)他公司都通過CDMO等外包(bao)，因此(ci)可(ke)以大幅降(jiang)低總(zong)成本，且可(ke)以保證穩定供應。”

因擁有(you)(you)良(liang)好(hao)的(de)(de)安全性(xing)和有(you)(you)效性(xing)及較(jiao)高的(de)(de)質量標(biao)準，國內外(wai)眾多知(zhi)名(ming)藥(yao)企尋求與普(pu)瑞(rui)金合(he)作(zuo)開發(fa)(fa)PRG1801。其中(zhong)，南京先聲藥(yao)業以數(shu)(shu)億元(yuan)人民幣獲得(de)該產品大(da)(da)中(zhong)華(hua)區開發(fa)(fa)權益；印度(du)前三大(da)(da)跨國制藥(yao)企業瑞(rui)迪博(bo)士實驗室有(you)(you)限公司以數(shu)(shu)億美元(yuan)獲得(de)該產品印度(du)市場(chang)開發(fa)(fa)權益；歐美等市場(chang)也與世界知(zhi)名(ming)藥(yao)企達(da)成約(yue)超(chao)10億歐元(yuan)的(de)(de)產品授權合(he)作(zuo)。

調動所有力量推動盡“快”上市

深(shen)圳(zhen)普(pu)瑞金生物(wu)藥(yao)(yao)業有(you)限公司(si)成立于2012年(nian)，深(shen)耕(geng)細胞(bao)藥(yao)(yao)物(wu)領域；產品管(guan)線包括CAR-T、TCR-T、CAR-NK、干細胞(bao)藥(yao)(yao)物(wu)等(deng)，適(shi)應(ying)癥涵蓋血液系統腫瘤、實體瘤、骨(gu)科(ke)等(deng)領域。

張繼帥介(jie)紹，從2015年創(chuang)業時開始，公司定位便一(yi)(yi)直是專(zhuan)注于細(xi)胞(bao)藥(yao)物(wu)。細(xi)胞(bao)藥(yao)物(wu)是一(yi)(yi)個全新(xin)的(de)藥(yao)物(wu)形式，不同于傳統的(de)小分子或大分子藥(yao)物(wu)，應用場景主(zhu)要有(you)兩方面，即(ji)臨床有(you)需求(qiu)但沒(mei)有(you)解(jie)決(jue)方案的(de)疾病(bing)，以及臨床有(you)解(jie)決(jue)方案但需求(qiu)解(jie)決(jue)地不夠好(hao)的(de)疾病(bing)。

“以(yi)我們的(de)(de)PRG1801為例，傳(chuan)統的(de)(de)藥物都(dou)已經復發(fa)難治了，但是用細胞藥物可以(yi)取得很好的(de)(de)效果，其最大(da)的(de)(de)價值就在于使患者(zhe)的(de)(de)生(sheng)命得以(yi)延續。”

在技(ji)術平(ping)臺(tai)化方面，普(pu)瑞金擁有基(ji)因編(bian)輯平(ping)臺(tai)、病(bing)毒(du)和(he)細胞大規模制備(bei)平(ping)臺(tai)、納米抗(kang)體(ti)篩選平(ping)臺(tai)等新型生物藥的小試、中試放大體(ti)系(xi)。

其(qi)中，Protein-蛋白(bai)工程平臺(tai)可為企業CAR-T等細胞藥(yao)物研(yan)發篩選出高親(qin)和力納(na)(na)米抗(kang)體(ti)。值(zhi)得注意的是，目前CAR-T細胞的靶向(xiang)結構域主要基于單鏈抗(kang)體(ti)，因此(ci)納(na)(na)米抗(kang)體(ti)用作靶向(xiang)結構域或更(geng)有(you)優勢。

作為國內外為數不多的將納米抗體(ti)(ti)應用至CAR-T細胞藥物開發的公(gong)司(si)，普瑞金基于納米抗體(ti)(ti)特性打造的BCMA CAR-T細胞藥物擁有(you)親和力高、不聚(ju)合(he)等優(you)勢，目前已申請19項專利(li)。

區別于(yu)傳(chuan)統(tong)藥物，CAR-T為個性化自(zi)體細胞產品，需要從患者(zhe)(zhe)體內采集T細胞，然(ran)后運到(dao)工廠進行(xing)體外基因工程(cheng)修飾，再回輸給患者(zhe)(zhe)，使(shi)T細胞可以識別特定腫(zhong)瘤抗(kang)原，激(ji)活(huo)自(zi)身免疫殺傷腫(zhong)瘤細胞；其屬于(yu)個人單批次(ci)生產，成本較(jiao)高，且患者(zhe)(zhe)用藥需要等(deng)待。

據介(jie)紹，目(mu)前國內上市的CAR-T產(chan)品價格(ge)動輒百萬，制造成(cheng)本約占三分之二(er)，在制造成(cheng)本中，有30~40%為原材料“慢病毒”的成(cheng)本。

對此(ci)，普瑞金開發(fa)了(le)vectoRs-載(zai)體開發(fa)與生產(chan)平臺(tai)，采(cai)用懸浮無血清細胞培(pei)養系統大(da)規(gui)模(mo)生產(chan)慢(man)病毒，可大(da)幅降低(di)成本。

業內普遍認為(wei)，通(tong)過生(sheng)產“通(tong)用型”細(xi)胞(bao)治(zhi)療產品是未來(lai)方向(xiang)，在降(jiang)(jiang)低(di)成本(ben)的(de)同時提高(gao)(gao)臨床可及性。對此，普瑞(rui)金布局(ju)研發通(tong)用型細(xi)胞(bao)藥物，預計明(ming)年獲批(pi)臨床。另外，作為(wei)“現貨型”產品，該細(xi)胞(bao)免疫(yi)療法可進行標準化批(pi)量生(sheng)產，可有效降(jiang)(jiang)低(di)成本(ben)，臨床普及性較高(gao)(gao)。

在(zai)開發難度較(jiao)大(da)的(de)(de)TCR-T藥(yao)物方(fang)面，普瑞(rui)金利用計算化學的(de)(de)方(fang)法設計TCR序列，極大(da)縮短了TCR藥(yao)物的(de)(de)篩選和發現時間，從幾年(nian)時間縮短為不到(dao)1年(nian)時間。目前其(qi)針對實體瘤的(de)(de)TCR-T細胞藥(yao)物臨床試驗已獲(huo)得(de)受理。

此外，普瑞金(jin)還引(yin)進在歐(ou)洲已經(jing)處(chu)于II期(qi)臨床試(shi)驗的干細胞藥物ALLOB，用于骨(gu)不連和(he)骨(gu)折(zhe)愈合延遲的治療。

國際(ji)化布局方面(mian)，張繼帥介紹(shao)，自2015年切入細胞治療(liao)時(shi)，普瑞金就從美國監管要(yao)求(qiu)捕捉到(dao)細胞治療(liao)必(bi)須以藥物標準研(yan)(yan)發(fa)的未來趨勢，并按(an)照國際(ji)標準開展從產品開發(fa)、臨(lin)床(chuang)前研(yan)(yan)究、臨(lin)床(chuang)研(yan)(yan)究、藥學工藝開發(fa)等一系列質量管理工作。

這也(ye)有助(zhu)于企業得到國(guo)(guo)際合作企業的(de)認可，并推進(jin)國(guo)(guo)際化。據介(jie)紹，目(mu)前普瑞金在(zai)實體(ti)瘤(liu)、血液瘤(liu)及其他領(ling)域分別(bie)按照國(guo)(guo)際標準(zhun)布局了一系(xi)列(lie)管線(xian)，并在(zai)中(zhong)國(guo)(guo)、美(mei)國(guo)(guo)、印度進(jin)行申報。

在商(shang)業化戰略方面，張繼帥介紹(shao)，普瑞(rui)金會選(xuan)擇與合作伙伴進行開發的(de)商(shang)業模式，可以大幅減輕研發投入壓(ya)力(li)(li)(li)，調動(dong)全世界的(de)力(li)(li)(li)量助力(li)(li)(li)產品盡快上市。

以PRG1801為例，一(yi)個患者(zhe)臨(lin)床試驗(yan)費用(yong)，中(zhong)國需(xu)要(yao)至(zhi)少150萬(wan)人(ren)民幣，印度要(yao)近(jin)20萬(wan)美(mei)金(jin)，美(mei)國需(xu)要(yao)100多(duo)萬(wan)美(mei)金(jin)，現在我們是中(zhong)、印、歐、美(mei)同(tong)步(bu)開展臨(lin)床實驗(yan)，各做一(yi)例患者(zhe)便需(xu)要(yao)幾百萬(wan)美(mei)金(jin)，臨(lin)床一(yi)二期需(xu)要(yao)100多(duo)例患者(zhe)，全球范圍內需(xu)要(yao)幾億(yi)(yi)美(mei)金(jin)甚至(zhi)十(shi)幾億(yi)(yi)美(mei)金(jin)投(tou)入(ru)推動該產品臨(lin)床實驗(yan)。

張繼帥介紹，加(jia)快推進好(hao)的(de)(de)(de)產(chan)品上(shang)市意義重大(da)，一(yi)方(fang)面能夠盡快讓患者受益(yi)，另一(yi)方(fang)面企業(ye)能夠盡快獲得收益(yi)。此(ci)外(wai)，大(da)量的(de)(de)(de)現金回流后能更好(hao)地(di)投(tou)入(ru)研發，包括突破血(xue)液瘤，提(ti)高通用性、自動化等，以更好(hao)的(de)(de)(de)技術產(chan)品獲得更多合作機會(hui)，形成良性循(xun)環(huan)。