21世紀經濟報道記者武瑛港 北京報道 “每(mei)年全球(qiu)CNS刊物發(fa)表腫瘤(liu)相關臨床研(yan)究數量(liang)超過(guo)5000個，但(dan)每(mei)年全球(qiu)發(fa)布的(de)腫瘤(liu)III期(qi)確(que)證性臨床研(yan)究數量(liang)為(wei)300余(yu)個，后續(xu)被FDA批(pi)準擴展適應癥的(de)藥物為(wei)50余(yu)個，最終每(mei)年FDA批(pi)準的(de)新(xin)藥少于20個。從這一數量(liang)級的(de)差(cha)距可(ke)以看出藥物創(chuang)新(xin)轉(zhuan)化有多么困難(nan)，不(bu)是發(fa)了Paper就一定能轉(zhuan)化，最終成功率(lv)可(ke)能只有1%。” 3月24日，在(zai)2023中關村生命(ming)科學園(yuan)技術平臺產研(yan)創(chuang)新(xin)峰會上，中國(guo)醫(yi)學科學院(yuan)腫瘤(liu)醫(yi)院(yuan)副院(yuan)長李寧教授在(zai)主題演講中說(shuo)。
那(nei)么，創新成果轉化(hua)這條路到(dao)底難在哪些方面？李(li)寧教(jiao)授表(biao)示，科(ke)學家有(you)了創新研究成果后，更重要的(de)(de)(de)是要有(you)合(he)(he)適的(de)(de)(de)團隊(dui)來(lai)“雕塑”這一成果，有(you)的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)設計很好(hao)，但是臨床(chuang)療效不(bu)(bu)明(ming)顯(xian)，這種情況(kuang)不(bu)(bu)能簡單歸咎于體(ti)內試(shi)驗(yan)比體(ti)外實驗(yan)更復雜，而是要關注背后的(de)(de)(de)評價標準體(ti)系問題。“我們相信沒有(you)無用的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)，關鍵是要找到(dao)合(he)(he)適的(de)(de)(de)劑(ji)量、合(he)(he)適的(de)(de)(de)給藥(yao)(yao)方案、合(he)(he)適的(de)(de)(de)人群等。”
找到合適的評價標準
李寧(ning)教授提到，腫瘤(liu)藥物(wu)占所有(you)(you)新(xin)藥研發(fa)50%以上，是(shi)(shi)研發(fa)熱(re)點中的熱(re)點。腫瘤(liu)是(shi)(shi)危害全(quan)球健康的重(zhong)要(yao)(yao)疾病，我國也不(bu)例外，腫瘤(liu)患者(zhe)的生(sheng)存仍然(ran)有(you)(you)限(xian)，有(you)(you)限(xian)的治療藥物(wu)是(shi)(shi)造成(cheng)患者(zhe)預(yu)后不(bu)佳(jia)的重(zhong)要(yao)(yao)因素。
從細胞(bao)基因治療領域(yu)來看，全球上市(shi)藥物(wu)58個(ge)(ge)，中國上市(shi)藥物(wu)2個(ge)(ge)。在(zai)這一問題背(bei)后，并非國內缺(que)少(shao)優(you)質(zhi)的創(chuang)新研發(fa)途徑，而是(shi)缺(que)少(shao)支(zhi)持創(chuang)新成果轉化的環境和評價標(biao)準(zhun)(zhun)。這一評價標(biao)準(zhun)(zhun)不只(zhi)是(shi)人才(cai)評價標(biao)準(zhun)(zhun)和晉升標(biao)準(zhun)(zhun)等，在(zai)藥物(wu)研發(fa)的科學性方(fang)面也存在(zai)標(biao)準(zhun)(zhun)問題。
李寧教授舉例稱，從第一(yi)代EGFR·TKI藥(yao)物易瑞沙來看，2002年II期(qi)(qi)臨床研究治療(liao)二線非小(xiao)細(xi)胞肺癌，FDA批準上市，2005年III期(qi)(qi)臨床研究失敗，FDA不允許新患者(zhe)使用，2011年從美(mei)國撤市。
“是(shi)因為易(yi)瑞沙這個藥物不好嗎？我們都知(zhi)道這個藥物非常好，之后(hou)通(tong)過(guo)亞(ya)組分(fen)析(xi)發(fa)現亞(ya)洲人群獲(huo)益(yi)(yi)，后(hou)來又在IPASS實(shi)驗亞(ya)組分(fen)析(xi)發(fa)現突變(bian)患(huan)者獲(huo)益(yi)(yi)，2015年重新在美國上市。”
“隨著二代基(ji)因測序的(de)出現(xian)和成熟(shu)，檢測價(jia)格(ge)相對便(bian)宜(yi)，又發現(xian)易瑞沙針對的(de)不是(shi)所有EGFR人群，而是(shi)EGFR基(ji)因存在19或(huo)21號(hao)外(wai)顯子特定(ding)突變的(de)患(huan)者。這個案例(li)告(gao)訴我們，有時候(hou)不是(shi)藥品不好(hao)，而是(shi)要有適(shi)(shi)宜(yi)的(de)評(ping)價(jia)標準，找到合適(shi)(shi)的(de)用藥人群。新藥研發評(ping)價(jia)標準至關重要。”李寧教授(shou)說。
誤區和局限
新(xin)藥(yao)研發(fa)評價標準其(qi)實存在一些誤區和局限。在藥(yao)物開發(fa)策略的(de)探討中，科學家們的(de)部分想法從臨床實踐角(jiao)度(du)來看可能就(jiu)已(yi)經存在誤區。
李寧(ning)教授(shou)舉(ju)例說，在某個藥物(wu)開發策略討論中，科(ke)學家認為該藥物(wu)安全(quan)性特(te)別好(hao)，因為對(dui)標的美國產品(pin)是(shi)膀胱灌注，而這(zhe)一(yi)產品(pin)可以靜(jing)(jing)脈(mo)給藥。但這(zhe)一(yi)理解其(qi)實(shi)存在偏差，因為臨(lin)床應(ying)用是(shi)希望從有創(chuang)到無(wu)創(chuang)，即從靜(jing)(jing)脈(mo)到口服、從口服到體外(wai)給藥，而膀胱灌注屬于體外(wai)給藥，安全(quan)性超過靜(jing)(jing)脈(mo)注射，如果療效一(yi)樣，再(zai)拿靜(jing)(jing)脈(mo)注射產品(pin)申請(qing)新藥很難得到審批。
再例(li)如，研發(fa)時認為某藥物(wu)對惡液(ye)質患(huan)(huan)者特別有(you)效，可(ke)以通過(guo)調節機體(ti)(ti)免疫(yi)，改善(shan)患(huan)(huan)者營(ying)養狀況，準備在晚期患(huan)(huan)者中開展臨床試驗(yan)，觀察患(huan)(huan)者體(ti)(ti)重(zhong)變化。“這一(yi)方案其實存在很(hen)大問題，惡液(ye)質患(huan)(huan)者一(yi)般預期壽命(ming)不超(chao)過(guo)三(san)個月，最終難以確定(ding)患(huan)(huan)者去世是疾(ji)病原(yuan)因還是藥物(wu)原(yuan)因。而且患(huan)(huan)者用藥后雖然體(ti)(ti)重(zhong)出現變化，但是患(huan)(huan)者有(you)腹水(shui)、胸(xiong)水(shui)、水(shui)腫等一(yi)系列癥狀，體(ti)(ti)重(zhong)并非是很(hen)好的(de)評價標準。”
“評(ping)價藥(yao)物療效屬于嚴肅的(de)科(ke)學問題，我們(men)也(ye)看到現(xian)(xian)有評(ping)價指標(biao)在(zai)評(ping)價臨(lin)床(chuang)獲益的(de)時(shi)候也(ye)存在(zai)一定局限性。”李寧(ning)表(biao)示，從具體指標(biao)來看，總生存時(shi)間 （OS）不一定能(neng)說明問題，例如厄洛(luo)替尼臨(lin)床(chuang)研究的(de)PFS和OS數據(ju)的(de)表(biao)現(xian)(xian)截然(ran)不同，厄洛(luo)替尼也(ye)是(shi)肺(fei)癌靶向治療藥(yao)，雖然(ran)市場表(biao)現(xian)(xian)不及易瑞(rui)沙，但仍然(ran)是(shi)很優秀(xiu)的(de)藥(yao)物。
李寧進一步指出，腫(zhong)瘤客觀緩解率（ORR）也不(bu)能完全體現藥物療效，國內(nei)外共有4款PI3K抑制劑獲(huo)批用于治(zhi)療血(xue)液腫(zhong)瘤，基于顯(xian)著改善的腫(zhong)瘤大小ORR數據，但上市后6項RCT（隨機(ji)對照(zhao)試驗）顯(xian)示OS潛(qian)在(zai)損害(hai)。
“使(shi)用(yong)藥物后腫(zhong)瘤(liu)縮小了，就是(shi)實打實的患者(zhe)獲益(yi)嗎？沒那么簡單，因(yin)為(wei)還有副作用(yong)的因(yin)素，淋巴瘤(liu)本(ben)質上(shang)比較(jiao)偏惰性，而且老年患者(zhe)居(ju)多，使(shi)用(yong)藥物后雖然(ran)腫(zhong)瘤(liu)縮小了，但患者(zhe)可能已經去世了，就像(xiang)手(shou)術后外科大(da)夫說，手(shou)術很成(cheng)功，腫(zhong)瘤(liu)切除(chu)了但人沒了，這是(shi)很荒(huang)謬的事情(qing)。”
建立科學評價體系，將藥物“培養成才”
面(mian)(mian)對上(shang)述多(duo)個困(kun)境和挑戰，建立科學的評價(jia)標(biao)準(zhun)體系顯得(de)越來越重要(yao)，這也(ye)對我國臨床研究平臺(tai)也(ye)提出了(le)多(duo)方(fang)面(mian)(mian)要(yao)求(qiu)。
李寧教(jiao)授表示，嬰兒并非(fei)生下來就什么(me)都會，而是要經過精心培養(yang)、評估、教(jiao)育(yu)(yu)才能成為棟梁。藥物研發同理，在(zai)臨(lin)床試(shi)驗(yan)階段就要思考如(ru)何“教(jiao)育(yu)(yu)孩子”，因為后續一系列臨(lin)床應用(yong)并非(fei)自然形成，而是要在(zai)前期給予足夠(gou)的(de)重視(shi)，找到(dao)合適的(de)“老師”，才能將藥物“培養(yang)成才”。
“培(pei)養藥(yao)物需要多(duo)(duo)方面的能力和資源(yuan)，但是現在(zai)臨床研究(jiu)資源(yuan)非常(chang)緊(jin)張，想要做好臨床研究(jiu)，建(jian)立科學的評價標準(zhun)體系非常(chang)重要，要對有(you)潛質(zhi)的‘嬰(ying)兒’因(yin)材施(shi)教(jiao)，使整體的成(cheng)功率不再是1%，這對我國創(chuang)新藥(yao)物臨床研究(jiu)平(ping)臺提出了很多(duo)(duo)要求。”
“首先臨(lin)床(chuang)(chuang)研究(jiu)人(ren)員要(yao)有(you)能(neng)(neng)力、有(you)愿望、有(you)足夠(gou)的時間，研究(jiu)平臺要(yao)有(you)患(huan)者、有(you)足夠(gou)的聲望以及相(xiang)關(guan)資(zi)源(yuan)，這種資(zi)源(yuan)不(bu)只是患(huan)者和醫學資(zi)源(yuan)，而是要(yao)有(you)投(tou)資(zi)、檢測、臨(lin)床(chuang)(chuang)轉化(hua)等一整套系(xi)統，才能(neng)(neng)提高臨(lin)床(chuang)(chuang)研究(jiu)效(xiao)率。” 李寧(ning)教授說。
當下創新轉化難題也對臨床研(yan)究(jiu)醫生提出了更高的(de)要求，但是我國真正有經驗的(de)臨床研(yan)究(jiu)醫生較為(wei)匱乏。
李寧教授(shou)提到，基因組計劃(hua)是1985年提出，循(xun)證醫(yi)學(xue)概念是1992年提出，相比之下精準(zhun)醫(yi)學(xue)概念是2011年才提出，比蘋(pin)果(guo)手機上市(shi)時間(jian)（2007年）還(huan)(huan)晚。精準(zhun)醫(yi)學(xue)發展時間(jian)并不(bu)長(chang)，缺乏足(zu)夠(gou)的(de)(de)積累，生態系(xi)統尚未(wei)成熟，包括科(ke)學(xue)標準(zhun)、學(xue)科(ke)工具、人才儲備和轉化體(ti)系(xi)等(deng)。目前(qian)的(de)(de)精準(zhun)醫(yi)學(xue)生態還(huan)(huan)不(bu)足(zu)以(yi)支撐做好高(gao)質量(liang)的(de)(de)創新轉化。
李寧教(jiao)授進(jin)一步表示，在人(ren)員方(fang)面，目(mu)前臨(lin)(lin)床(chuang)研究要(yao)和臨(lin)(lin)床(chuang)實(shi)(shi)踐進(jin)行(xing)劃分，從事臨(lin)(lin)床(chuang)研究的醫(yi)生(sheng)可能比臨(lin)(lin)床(chuang)實(shi)(shi)踐要(yao)求更高，因為要(yao)理解創新機制、臨(lin)(lin)床(chuang)問題、標準(zhun)體系以(yi)及對應的處理方(fang)式(shi)。
“做臨(lin)床研究(jiu)醫生要有足夠(gou)的(de)學(xue)習(xi)能力，可能每(mei)天都(dou)會(hui)碰(peng)到新東西，因(yin)為(wei)每(mei)位(wei)科學(xue)家(jia)拿出(chu)(chu)來的(de)研究(jiu)成果都(dou)是(shi)創新的(de)，所以要有足夠(gou)的(de)基礎(chu)知識、突破(po)性思(si)維能力，要能找出(chu)(chu)原先的(de)評價(jia)體系問題在哪，如何突破(po)，進(jin)而設計定制化臨(lin)床研究(jiu)方案，同時還要有足夠(gou)的(de)自驅(qu)力。”李寧(ning)教授說。
據了解，目前國(guo)內多(duo)家醫(yi)(yi)院都在逐(zhu)步建立(li)專職臨床(chuang)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)團隊，例(li)如(ru)中(zhong)國(guo)醫(yi)(yi)學科學院腫(zhong)瘤醫(yi)(yi)院已建立(li)相(xiang)關團隊，目前已有172種(zhong)新藥(yao)經該院臨床(chuang)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)成功(gong)上(shang)市(shi)，近3年國(guo)家藥(yao)監(jian)局(ju)批準抗腫(zhong)瘤藥(yao)物中(zhong)，該院牽頭參(can)與43種(zhong)藥(yao)物上(shang)市(shi)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)，占82%，牽頭完成系(xi)列國(guo)產原研(yan)(yan)抗腫(zhong)瘤藥(yao)物臨床(chuang)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)，提(ti)升國(guo)產藥(yao)物研(yan)(yan)發能力。
有失敗的資格，但沒必要都失敗
對(dui)于藥物研發創(chuang)新與轉化(hua)，業(ye)內(nei)(nei)普遍希(xi)望國內(nei)(nei)專注于First in Class 、First in Human等自主創(chuang)新，而非(fei)只停(ting)留在Me-too、Me-better。
李寧教授(shou)指出，機(ji)制性自主創新(xin)更刺激，同時風險也更大，“失(shi)敗(bai)在(zai)臨床(chuang)研究中很(hen)常見，但(dan)在(zai)中國卻不(bu)常見，因為(wei)Me-too、Me-better性質的(de)(de)臨床(chuang)試驗，多數已經有成熟(shu)的(de)(de)方(fang)案可以借鑒(jian)，失(shi)敗(bai)概率(lv)相對較小，但(dan)自主創新(xin)很(hen)可能失(shi)敗(bai)，現(xian)在(zai)我們的(de)(de)技術(shu)研發到達了(le)(le)一(yi)定水平(ping)，終于有‘失(shi)敗(bai)的(de)(de)資格’了(le)(le)，但(dan)是沒(mei)有必要每(mei)個(ge)都失(shi)敗(bai)。”
不久前，李寧教授團隊曾(ceng)針對2022年腫瘤(liu)領域(yu)十大(da)未成功(gong)上市的失(shi)(shi)敗臨(lin)床研究(jiu)(jiu)案(an)例，分析如何失(shi)(shi)敗、失(shi)(shi)敗原因，進而吸取(qu)經驗教訓，在后(hou)續方(fang)(fang)案(an)設計和思路體系中找到成功(gong)的方(fang)(fang)法。“這(zhe)10大(da)項目研究(jiu)(jiu)全是我(wo)們(men)專職(zhi)臨(lin)床研究(jiu)(jiu)醫(yi)生進行報告，這(zhe)些(xie)失(shi)(shi)敗多涉及(ji)大(da)型MNC企(qi)業(ye)，包括羅氏(shi)、阿斯利(li)康、強生、拜耳(er)、默沙東等(deng)，我(wo)們(men)需要從(cong)他們(men)的失(shi)(shi)敗中去認真學習。”
除了從失敗(bai)(bai)中學習，提前(qian)和臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)研究(jiu)醫生(sheng)溝通(tong)也(ye)是(shi)降低失敗(bai)(bai)率的重要(yao)方(fang)(fang)式。李寧教(jiao)授(shou)表(biao)示，與(yu)臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)研究(jiu)醫生(sheng)的溝通(tong)，再早(zao)都不嫌早(zao)，因為前(qian)期有很多內容要(yao)推進，包括臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)方(fang)(fang)案(an)設計(ji)、研究(jiu)目標評(ping)估、臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)需求分(fen)析、應用場景探討(tao)、政策(ce)規范討(tao)論、運(yun)營推動協助、特殊解(jie)決方(fang)(fang)案(an)、精準策(ce)略定(ding)制等。
由此來看，臨(lin)床研究醫生(sheng)或(huo)許已成(cheng)為創(chuang)新成(cheng)果和臨(lin)床轉(zhuan)化之(zhi)間的重要溝通橋梁。
李寧(ning)教授表示，基(ji)礎研究(jiu)是(shi)一座高(gao)峰，科學家們能(neng)(neng)登上高(gao)峰非(fei)常不容易，但是(shi)把(ba)研究(jiu)成果完成臨床應用(yong)轉化，這同(tong)樣是(shi)一座需要(yao)攀登的(de)高(gao)峰。“首先要(yao)把(ba)創新研究(jiu)成果講給別(bie)人(ren)聽，但這種交流非(fei)常困難，可能(neng)(neng)會對現有的(de)認知體系造(zao)成轟炸，如果不能(neng)(neng)充(chong)分理解，就很難拿出合(he)適(shi)的(de)方案去驗證(zheng)并推動試(shi)驗的(de)開(kai)展。”
“攀登上(shang)創(chuang)新的山(shan)峰后，其(qi)實有(you)路(lu)可走，但這條路(lu)目前(qian)還沒有(you)搭(da)建起(qi)來(lai)，而且并非走的人多了就有(you)路(lu)，這條路(lu)上(shang)已經死(si)掉了99%的項(xiang)目，所以我們希(xi)望從研發(fa)到臨床能(neng)有(you)一個溝通的橋梁。”李寧教授指出，專職臨床研究醫生團隊就能(neng)夠起(qi)到橋梁的作用，把創(chuang)新研究成果一步步推向臨床應用。
