21世紀經濟報道記者 魏笑 深圳報道

“如果新冠與(yu)人類長(chang)期共存，那么(me)除了中和抗(kang)體(ti)，疫苗(miao)等措施，抗(kang)疫的(de)最后一塊(kuai)拼圖，則需要用(yong)口(kou)服藥來(lai)填補。”近日，南(nan)方科技(ji)大學坪山(shan)生物(wu)醫藥研究院(yuan)院(yuan)長(chang)張緒穆在“長(chang)新冠形勢下(xia)的(de)抗(kang)病毒藥物(wu)開發”專題論壇上表示(shi)。

近期，很多人出(chu)現(xian)“二(er)陽(yang)”，長(chang)新冠(guan)(guan)癥狀也逐漸引(yin)發關注。數據(ju)顯(xian)示，目(mu)前全球至少有6500萬人經歷(li)著“長(chang)新冠(guan)(guan)”癥狀。

及時使用新(xin)冠(guan)抗病毒藥物不僅(jin)可以有效降低病毒載量(liang)和(he)重(zhong)癥風險(xian)，還有利于減少長新(xin)冠(guan)癥狀。

對此，深圳市第三人民(min)醫院(yuan)(yuan)院(yuan)(yuan)長(chang)盧洪洲表示，其(qi)實(shi)不(bu)僅僅是免疫脆弱群(qun)體，對于(yu)(yu)青壯年(nian)來說，感染后盡(jin)早使(shi)用(yong)抗(kang)病毒治療也有利于(yu)(yu)減輕其(qi)癥(zheng)狀(zhuang)，同時減少病毒傳播和(he)長(chang)新冠癥(zheng)狀(zhuang)的(de)持續。

廣州呼(hu)吸(xi)健康研究院副院長(chang)楊子鋒認為，目前(qian)(qian)抗新冠藥物(wu)依然(ran)是必需(xu)的。首(shou)先，病(bing)毒在不斷(duan)變異，疫苗(miao)綜(zong)合(he)抗體(ti)可能(neng)會逃逸；其(qi)次，目前(qian)(qian)進(jin)(jin)口藥壟斷(duan)，價(jia)格高昂，可及性較低(di)；此外(wai)，老年人(ren)、合(he)并基礎疾(ji)病(bing)的人(ren)合(he)用藥物(wu)多，而且(qie)進(jin)(jin)展為重癥的風(feng)險高，需(xu)要國產(chan)單藥藥物(wu)。

行業分析師(shi)曾(ceng)表(biao)示，盡管國內已有(you)6款新冠口服藥獲批上市，但不(bu)(bu)得不(bu)(bu)說，臨床上仍需要更(geng)多療效(xiao)好、安全(quan)性高的治療藥物(wu)，以(yi)提供(gong)安全(quan)有(you)效(xiao)、價格(ge)親民的藥物(wu)選擇和儲(chu)備。

仍需要療效、安全性好的新冠藥物

“感(gan)染后吃感(gan)冒藥(yao)就行！不吃藥(yao)緩(huan)個一(yi)兩周也能好！”記者(zhe)了解到，實際上(shang)目前很多(duo)人存在(zai)認(ren)知誤區，認(ren)為使用(yong)一(yi)般退(tui)燒藥(yao)或感(gan)冒藥(yao)即可。

但實際上，感染新(xin)冠后，及(ji)時使用(yong)抗(kang)病毒(du)(du)藥物不僅可以有(you)效降低病毒(du)(du)載量和(he)重癥風險，還(huan)有(you)利于減(jian)少長新(xin)冠癥狀(zhuang)。盧洪洲(zhou)表示，其(qi)實不僅僅是免疫(yi)脆弱群體，對(dui)于青壯年來說，感染后盡(jin)早使用(yong)抗(kang)病毒(du)(du)治療也有(you)利于減(jian)輕其(qi)癥狀(zhuang)，同(tong)時減(jian)少病毒(du)(du)傳播和(he)長新(xin)冠癥狀(zhuang)的持續。

抗新冠(guan)病(bing)毒(du)藥物(wu)越早使用(yong)越好。盧洪洲以(yi)自身臨床經歷(li)舉例(li)稱，“去年(nian)12月份我國新冠(guan)感(gan)染高峰(feng)期(qi)時(shi)，曾有(you)4位(wei)九十多歲的(de)老(lao)年(nian)感(gan)染者入(ru)(ru)院(yuan)，其中3位(wei)老(lao)年(nian)感(gan)染者在入(ru)(ru)院(yuan)的(de)第(di)(di)一(yi)時(shi)間使用(yong)了(le)抗病(bing)毒(du)藥物(wu)，用(yong)藥后癥狀很快減輕，并(bing)且(qie)沒有(you)明顯后遺癥；但另外一(yi)位(wei)未使用(yong)抗病(bing)毒(du)藥物(wu)的(de)患者，在入(ru)(ru)院(yuan)后第(di)(di)二周出現癥狀加重，再用(yong)藥為時(shi)已晚。”

值(zhi)得(de)注意的(de)是，2022年，全(quan)球前10位藥品(pin)銷售額(e)合計(ji)達到1753.2億美元(yuan)，占比達到36%。其中，輝瑞3CL抑制劑(ji)口(kou)服(fu)藥Paxlovid，在前十(shi)位排名第三，銷售共189億美元(yuan)。

此外，默沙東RdRp抑(yi)制劑莫諾拉韋銷售額(e)(e)超過56億美元(yuan)；吉利德的(de)(de)RdRp抑(yi)制劑瑞(rui)德西韋銷售額(e)(e)達39億美元(yuan)；輝瑞(rui)在(zai)近期的(de)(de)報(bao)告中(zhong)，給出了(le)在(zai)近5年內(nei)抗(kang)新冠藥(yao)物仍然有持續保(bao)持高銷售額(e)(e)的(de)(de)預(yu)測(ce)。

張緒穆表(biao)示(shi)，據以(yi)上(shang)(shang)三款上(shang)(shang)市藥(yao)物的(de)銷(xiao)售預(yu)測，以(yi)及輝瑞公司的(de)對未來新冠(guan)藥(yao)物的(de)預(yu)測，當下新冠(guan)藥(yao)物仍具有很大的(de)競爭空間，全球市場可能達到3000億人民幣以(yi)上(shang)(shang)。

眾生藥業董事長陳(chen)永(yong)紅(hong)此前(qian)也表(biao)示，新(xin)冠(guan)(guan)病毒可能會流(liu)(liu)感化，而從流(liu)(liu)感的(de)流(liu)(liu)行歷(li)史(shi)來看，不(bu)會一輪過去就徹底結束了。從全球各地疫情(qing)情(qing)況(kuang)來看，其實(shi)新(xin)冠(guan)(guan)目前(qian)是個低(di)流(liu)(liu)行的(de)狀態(tai)。“我們對新(xin)冠(guan)(guan)藥物的(de)長期市場價(jia)值(zhi)還是看好。”

楊(yang)子鋒認為(wei)，目前抗新冠(guan)藥(yao)物(wu)依然是必需的(de)。首(shou)先，病毒在不斷變異，疫苗綜合抗體可(ke)能會逃逸；其次，目前進口藥(yao)壟斷，價格(ge)高(gao)昂，可(ke)及性較低；此外，老年人(ren)、合并基礎疾病的(de)人(ren)合用(yong)藥(yao)物(wu)多，而且進展為(wei)重癥的(de)風險高(gao)，需要(yao)國產單(dan)藥(yao)藥(yao)物(wu)。

國內(nei)獲批上市的(de)新冠(guan)小分子口(kou)服藥已增至6款，包括輝瑞Paxlovid（奈瑪特(te)韋片/利托(tuo)那韋片）和默沙東Molnupiravir（莫諾拉韋膠囊）2款進口(kou)藥物(wu)(wu)，以及真(zhen)實生物(wu)(wu)的(de)阿茲夫定、君實生物(wu)(wu)的(de)民得維、先聲(sheng)藥業的(de)先諾欣以及眾(zhong)生睿(rui)創的(de)來瑞特(te)韋片(商(shang)品(pin)名：樂睿(rui)靈?)4款國產藥物(wu)(wu)。

隨著(zhu)新冠(guan)口(kou)服藥(yao)市場(chang)日(ri)趨(qu)(qu)激(ji)烈(lie)，療效(xiao)和安全性才是(shi)核心競(jing)爭力(li)。以目前已獲批上市的(de)新冠(guan)口(kou)服藥(yao)，即默(mo)沙東(dong)的(de)Molnupiravir（莫納皮拉韋）和輝瑞的(de)Paxlovid為例，作為全球首個獲批的(de)小分子口(kou)服藥(yao)，默(mo)沙東(dong)的(de)Molnupiravir一(yi)度脫銷(xiao)(xiao)，其在一(yi)季度的(de)銷(xiao)(xiao)售(shou)額是(shi)Paxlovid的(de)兩倍多，但(dan)因療效(xiao)問題影(ying)響，輝瑞Paxlovid銷(xiao)(xiao)售(shou)額激(ji)增，而Molnupiravir則(ze)開始呈下降趨(qu)(qu)勢。

新冠小分子藥集聚灣區

在國內(nei)獲批上市的(de)6款新冠小分子口服藥中，眾生睿(rui)創的(de)來(lai)瑞特韋片(商品名(ming)：樂睿(rui)靈?)來(lai)自灣(wan)區。其于3月(yue)23日獲批附(fu)條件上市，是我(wo)國首款單藥3CL抗新冠病(bing)毒一(yi)類創新藥，適用于治療輕中度(du)新冠患(huan)者(zhe)。

眾生睿創聯(lian)合創始人、總(zong)裁陳小新(xin)介紹，其第一大特點是以3CL蛋白(bai)酶為(wei)靶(ba)點，具有高度(du)保守性且沒(mei)有人類同源物，因此成為(wei)全(quan)球新(xin)冠口服(fu)藥研發熱門(men)靶(ba)點。

其第(di)二大(da)特(te)點是(shi)單藥(yao)，安(an)全性更高。目(mu)前市面上其它相(xiang)同(tong)靶點的(de)藥(yao)物(wu)均需聯用利托那韋，因利托那書是(shi)CYP3A4強抑制(zhi)劑，與634種藥(yao)物(wu)成分可(ke)能存(cun)在(zai)不同(tong)程度(du)的(de)藥(yao)物(wu)相(xiang)互作用風(feng)險，一定程度(du)上限制(zhi)了老(lao)年(nian)人及患有嚴重基(ji)礎病等高風(feng)險人群的(de)用藥(yao)選(xuan)擇。

因我國人口(kou)老(lao)齡化現(xian)象較(jiao)為(wei)嚴重，我國高風險人群急需(xu)低DDI風險的(de)藥物(wu)。據全國第七次全國人口(kou)普查（2021年(nian)），中(zhong)國60歲(sui)及以上(shang)人口(kou)為(wei)26402萬人，占18.70%。其中(zhong)42%的(de)老(lao)人患有2種及以上(shang)慢性疾(ji)病(bing)，需(xu)要長期用藥。

三期(qi)臨(lin)床(chuang)研究證(zheng)明，來(lai)瑞(rui)特韋(wei)縮短了11項臨(lin)床(chuang)癥狀的(de)平(ping)均恢復時間，病毒載量(liang)下(xia)降了近10倍(bei)，不需要聯(lian)用(yong)利托那韋(wei)，避免了藥物(wu)相(xiang)互作用(yong)，更(geng)進一(yi)步(bu)證(zheng)實來(lai)瑞(rui)特韋(wei)在安全性和經(jing)濟性等方(fang)面(mian)的(de)顯著優勢(shi)。

值得注意的是，從(cong)2021年12月底確(que)定新藥化合物結構到(dao)2023年2月遞交全部(bu)注冊申報資料(liao)，來瑞特韋片項目(mu)僅用了不到(dao)14個月。

陳小新(xin)表示，來瑞特韋(wei)片(pian)快速上市依賴(lai)于超強執行力的研發團隊(dui)。例(li)如，抓住(zhu)了短(duan)暫(zan)的三亞疫情(qing)，完成二期臨(lin)床研究。2022年(nian)8月初(chu)，海南三亞爆發“0801新(xin)冠肺炎(yan)疫情(qing)”；8月6日，公司管理層(ceng)決定在三亞啟動研究，與三亞中(zhong)心醫(yi)院（海南省(sheng)第三人民醫(yi)院）取得聯系，井獲(huo)得支持；10月12日，獲(huo)得主要療效(xiao)關鍵數據，初(chu)步(bu)證(zheng)明了RAY1216片(pian)單藥治療的可行性(xing)。

再(zai)如，以廣州為主場的三期(qi)臨床試(shi)驗。2022年11月12日首例入組(zu)，12月30日末例入組(zu)，從(cong)首例到完(wan)成1359例入組(zu)歷時(shi)49天。彼時(shi)，絕(jue)大部分研(yan)究(jiu)者(zhe)和(he)(he)(he)一(yi)線CRA和(he)(he)(he)CRC人員陸續感染，帶病工作；此外(wai)，數據(ju)錄入和(he)(he)(he)清理攻堅階段恰逢(feng)春(chun)節，各家醫院(yuan)的研(yan)究(jiu)者(zhe)、眾生睿創全體員工等均放棄春(chun)節與家人團聚的機會，共回答(da)和(he)(he)(he)解決了3萬多條疑問，完(wan)成數據(ju)消理。

獲(huo)批后，眾(zhong)生(sheng)藥(yao)(yao)(yao)業也迅速啟動(dong)樂睿靈的投產工作。陳小新介紹，來瑞特韋原(yuan)料(liao)藥(yao)(yao)(yao)是委托(tuo)眾(zhong)生(sheng)藥(yao)(yao)(yao)業全資(zi)子公(gong)司廣東先(xian)強生(sheng)產的，因此眾(zhong)生(sheng)藥(yao)(yao)(yao)業可以完(wan)成樂睿靈原(yuan)料(liao)藥(yao)(yao)(yao)與制劑的一體化(hua)生(sheng)產，最高產能約為全年生(sheng)產5000萬(wan)人份。

而從(cong)首發報價開始，樂睿靈(ling)的掛網價格就在(zai)醫保A類藥(yao)品(pin)的價格范圍內，為628元/盒，且可以用醫保報銷(xiao)，比(bi)例約為70%~80%，而南京(jing)市的報銷(xiao)比(bi)例更高達90%，即(ji)患者先(xian)行自付(fu)僅需62.8/盒。

此外，來自(zi)灣區的新冠小分子藥還包括(kuo)，正處于三期臨床試驗的深圳(zhen)的SHEN26項目。

該(gai)項目(mu)的(de)臨(lin)床試(shi)驗研(yan)究(jiu)由南方(fang)科(ke)技大學坪山(shan)生物(wu)醫藥(yao)研(yan)究(jiu)院、深圳安泰維(wei)生物(wu)醫藥(yao)有(you)限公(gong)司(si)和深圳科(ke)興藥(yao)業有(you)限公(gong)司(si)三方(fang)共(gong)同(tong)開發。

SHEN26是(shi)一款廣譜(pu)、強效的(de)新型冠(guan)狀(zhuang)病毒(du)RNA聚合酶(RdRp)抑制劑，是(shi)由南方科技大(da)學張緒(xu)穆教授和中山(shan)大(da)學郭德銀(yin)教授共同(tong)發現。

作為(wei)抗(kang)新(xin)冠(guan)(guan)小(xiao)分子口服藥(yao)物，其可通過抑(yi)制病(bing)毒(du)核酸合成達到抗(kang)病(bing)毒(du)效果，對不同(tong)新(xin)冠(guan)(guan)病(bing)毒(du)變異株均有高效的體外(wai)抑(yi)制活性。此外(wai)，還有給藥(yao)方便(bian)、價格較(jiao)低、產能擴(kuo)充速度較(jiao)高等優勢。

值得注意的是(shi)，SHEN26與瑞德(de)(de)西(xi)韋(Remdesivir)同屬于RdRp抑制劑。瑞德(de)(de)西(xi)韋由(you)美國(guo)吉利(li)德(de)(de)(Gilead)科技公司研發(fa)，2020年(nian)10月(yue)22日，美國(guo)FDA批準了瑞德(de)(de)西(xi)韋用(yong)于治(zhi)療新(xin)冠住院患者，成為美國(guo)首個正式獲批的新(xin)冠治(zhi)療藥物。

張緒穆介紹(shao)，瑞德西(xi)(xi)韋(wei)(wei)(wei)適(shi)用于輕、中、重癥，12歲以(yi)下(xia)兒童，保留了(le)抗(kang)耐(nai)藥變異體的活性；FDA批(pi)準瑞德西(xi)(xi)韋(wei)(wei)(wei)院(yuan)外使(shi)(shi)用，降低風險87%。在(zai)(zai)美(mei)國已經有(you)超過5000萬人次使(shi)(shi)用過瑞德西(xi)(xi)韋(wei)(wei)(wei)。另外，在(zai)(zai)美(mei)國NIH發(fa)布的新(xin)(xin)冠治(zhi)療(liao)指(zhi)南中指(zhi)出，新(xin)(xin)冠輕癥治(zhi)療(liao)，瑞德西(xi)(xi)韋(wei)(wei)(wei)第二優先(xian)(xian)級別，在(zai)(zai)輝瑞P藥之后，在(zai)(zai)中和抗(kang)體和默沙東(dong)Molnupiravir之前；重癥治(zhi)療(liao)，瑞德西(xi)(xi)韋(wei)(wei)(wei)最優先(xian)(xian)級。

雖然瑞德西韋是(shi)一款非常有效(xiao)的藥(yao)物，但因其溶(rong)解度低，口(kou)服生物利用度低，導致只(zhi)能(neng)通過注射(she)給(gei)藥(yao)，這種給(gei)藥(yao)方式必須(xu)在醫院進行(xing)靜(jing)脈注射(she)，臨床(chuang)極(ji)為不(bu)(bu)便；對于現今流行(xing)快速傳(chuan)播的新(xin)冠(guan)奧(ao)密(mi)克戎毒株(zhu)，且人群疫苗(miao)保護(hu)率(lv)較(jiao)高，輕癥患者(zhe)較(jiao)多情(qing)況(kuang)下，臨床(chuang)競爭優勢(shi)不(bu)(bu)如(ru)口(kou)服藥(yao)。

因此，在2020年疫情(qing)剛爆發時，張緒穆(mu)從美國(guo)趕回，帶(dai)領其在南方(fang)科技大學(xue)的(de)藥(yao)化(hua)課題(ti)組，與原(yuan)中山大學(xue)醫(yi)院院長、現任廣州(zhou)國(guo)家實驗(yan)室郭(guo)德銀教(jiao)授團隊共同(tong)開(kai)展(zhan)抗新冠藥(yao)物的(de)攻(gong)關研究。

團隊成員優化(hua)(hua)了瑞(rui)德西(xi)韋結(jie)構(gou)，設計了一(yi)系列調節脂(zhi)水平衡、且可改善(shan)其口(kou)服生物利用(yong)度的化(hua)(hua)合物，從中挑選出(chu)了可以實現口(kou)服給藥，還可減少肝(gan)腎(shen)副(fu)作(zuo)用(yong)的候(hou)選化(hua)(hua)合物SHEN26。

通過對(dui)SHEN26的藥效研究，其(qi)發現SHEN26對(dui)不(bu)同變異株均(jun)具有優異的體外抗病(bing)毒效果，在原(yuan)始(shi)株、貝塔(ta)、德(de)爾塔(ta)、奧(ao)密克戎毒株上SHEN26都有比瑞德(de)西韋和它代謝產物(wu)GS441524都好的抗病(bing)毒效果。尤其(qi)在奧(ao)密克戎的EC50值可達到13 nM，比瑞德(de)西韋好了100倍。

臨床前(qian)研究顯示，SHEN26在RdRp同靶點藥品的比較中也顯示出了良好(hao)的優(you)勢：結(jie)構簡(jian)單，無(wu)氘代，單酯，易合成；無(wu)遺傳毒性(xing)；腎毒性(xing)低；毒靶器官(guan)更少，安全(quan)耐受(shou)。此外，SHEN26口服方便，易于攜帶(dai)，依從性(xing)高。

關(guan)于商業(ye)化(hua)方面，安泰維(wei)與科(ke)興(xing)已簽訂(ding)了(le)《項目合作協(xie)議(yi)》，將SHEN26專利獨占(zhan)許可給(gei)科(ke)興(xing)；將產品后續(xu)研發、商業(ye)化(hua)權益轉讓給(gei)科(ke)興(xing)；項目合作金(jin)額(e)為里(li)程碑(bei)1億人民幣以及(ji)銷售提成。

科興制(zhi)藥(yao)在(zai)國(guo)內的營銷(xiao)終端(duan)覆蓋(gai)各等級(ji)醫院、基層醫療機(ji)構(gou)、藥(yao)店(dian)等超19000家(jia)，其中醫院近(jin)7000家(jia)，第三終端(duan)超8000家(jia)，藥(yao)店(dian)超4000家(jia)；海外市(shi)場則已通(tong)過(guo)巴(ba)西(xi)、菲律賓、印(yin)度尼西(xi)亞等30多(duo)個(ge)國(guo)家(jia)和地(di)區的市(shi)場準入并實現銷(xiao)售。

值得注意的(de)是(shi)，抗病毒藥物RdRp抑(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)與(yu)3CL抑(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)的(de)聯合療法來治(zhi)療新冠，可能(neng)是(shi)未來趨勢。SHEN26研發團(tuan)隊的(de)張緒穆(mu)教授正在開(kai)展(zhan)SHEN26和3CL靶點聯用的(de)相關研究工作。