21世紀經濟報道記者 季媛媛 上海報道  如火如荼的(de)中國(guo)生(sheng)物(wu)醫藥(yao)(yao)正迎(ying)來(lai)轉型升級陣痛期。從去年(nian)下(xia)半(ban)年(nian)開(kai)始，生(sheng)物(wu)醫藥(yao)(yao)企業IPO接連(lian)遭(zao)遇“破發”，國(guo)產(chan)創(chuang)新藥(yao)(yao)在資本(ben)市場估值出現分化。而虎(hu)年(nian)春節后，被業界認為是(shi)中國(guo)創(chuang)新藥(yao)(yao)憑(ping)借(jie)中國(guo)臨床試驗數據出海(hai)“試金(jin)石”的(de)PD-1信迪(di)利單抗(kang)“闖關”首戰失利，被FDA腫瘤藥(yao)(yao)物(wu)咨詢委員(yuan)會（ODAC）以14：1的(de)投票結果拒之門(men)外。 

美東時間2月(yue)10日上午10:00，FDA就信達生物(wu)和禮(li)來制(zhi)藥合作(zuo)的PD-1單抗(kang)治療一線(xian)非鱗非小細胞(bao)肺癌的上市申請召(zhao)開腫瘤藥物(wu)咨詢(xun)委員會(hui)（ODAC會(hui)議）。最終，咨詢(xun)委員會(hui)的投票結(jie)果為(wei)14：1，認為(wei)信迪利單抗(kang)應該補充(chong)臨床試(shi)驗才能獲得批(pi)準(zhun)。一般情況下，FDA會(hui)遵(zun)照ODAC專家委員會(hui)的投票結(jie)果。這同時也(ye)意味著，國(guo)產(chan)創新(xin)藥PD-1出海(hai)首戰失利。受此消息影響，截至(zhi)發稿時，在港股(gu)上市的信達生物(wu)跌(die)超(chao)10%。

對此(ci)(ci)，在(zai)信(xin)達生物官(guan)方微信(xin)上(shang)午發布的新(xin)聞(wen)稿(gao)中，信(xin)達生物制(zhi)藥(yao)集團總(zong)裁劉勇軍博士表示，FDA沒(mei)有任何(he)對于(yu)信(xin)迪利單抗安全性問題(ti)的質疑(yi)。雖然對于(yu)這次(ci)ODAC投票結果感到(dao)遺憾(han)，我們將與禮來共同配合FDA繼續完成BLA申(shen)請的相(xiang)關審評工作。我們對信(xin)迪利單抗的質量與價值一如既(ji)往充(chong)滿(man)信(xin)心。此(ci)(ci)次(ci)與美國監管機構(gou)的溝(gou)通交流將為信(xin)達的全球管線開發提供(gong)寶貴經驗，使得信(xin)達能更加順利地(di)將創(chuang)新(xin)藥(yao)物帶給全世界的患者。” 

信達(da)方(fang)面(mian)認為，美國(guo)FDA腫瘤(liu)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)咨詢(xun)委(wei)員會（ODAC），就(jiu)已上(shang)市和臨床中(zhong)的腫瘤(liu)藥(yao)(yao)(yao)品，為FDA提供獨立的專業性(xing)意(yi)見(jian)。FDA在新(xin)藥(yao)(yao)(yao)審(shen)批過程中(zhong)將采納(na)ODAC的投票(piao)意(yi)見(jian)，但ODAC投票(piao)意(yi)見(jian)不(bu)具有對FDA決策的約束(shu)力。信達(da)生物(wu)和禮來(lai)制藥(yao)(yao)(yao)將繼續與FDA配(pei)合(he)完成新(xin)藥(yao)(yao)(yao)審(shen)評工(gong)作。 

國產PD-1出海闖關首戰失利背后 

信迪利(li)單抗(kang)(kang)是由信達生(sheng)物與禮來(lai)共同開發的一(yi)款PD-1單抗(kang)(kang)，2019年1月首次在(zai)國(guo)內上市，用于治(zhi)療復發/難治(zhi)性(xing)經典型(xing)霍(huo)(huo)奇金淋巴(ba)瘤。目前，信迪利(li)單抗(kang)(kang)已成(cheng)為國(guo)內唯一(yi)一(yi)個擁有包(bao)含(han)一(yi)線(xian)非鱗(lin)非小(xiao)細胞肺癌(ai)、一(yi)線(xian)鱗(lin)狀非小(xiao)細胞肺癌(ai)、一(yi)線(xian)肝癌(ai)及至少經過二線(xian)系統化療的復發或難治(zhi)性(xing)經典型(xing)霍(huo)(huo)奇金淋巴(ba)瘤在(zai)內的四項適(shi)應癥獲批，并均被納入國(guo)家醫保目錄(lu)的PD-1單抗(kang)(kang)。 

根據(ju)信達(da)生物公布對財報數據(ju)披(pi)露，信迪利(li)單(dan)抗(kang)2021第四季度(du)銷(xiao)售(shou)收入(ru)為(wei)約9億(yi)元人民幣，此(ci)前，前三季度(du)銷(xiao)售(shou)額(e)達(da)到21.7億(yi)元，合計2021全(quan)年(nian)產(chan)品(pin)銷(xiao)售(shou)量額(e)達(da)30.7億(yi)元，超過2020年(nian)的22億(yi)元。在(zai)國內(nei)，信迪利(li)單(dan)抗(kang)的表現較為(wei)可觀。

然(ran)而，該藥(yao)闖關美國市場(chang)過程中(zhong)卻首(shou)戰受挫。 在(zai)ODAC會(hui)議上，最終(zhong)參與(yu)投票(piao)的15位評(ping)審(shen)專家中(zhong)14位選擇信迪(di)利單(dan)抗在(zai)FDA正式審(shen)批(pi)前有必要補充(chong)數(shu)據試驗去(qu)證(zheng)明其在(zai)美國適當(dang)性。其理由主要基于(yu)以下五(wu)點(dian)：

第(di)一，ORIENT-11臨(lin)床(chuang)試驗沒(mei)有對OS作為終(zhong)點(dian)評估(gu)而選擇驗PFS終(zhong)點(dian)存在不確定(ding)性(xing)。

第二，在已經這么多(duo)PD-1的情況下，FDA認為信(xin)迪利(li)單抗沒(mei)有提(ti)供足夠的益處；

第三，單一(yi)國家試驗(yan)通(tong)常需要重(zhong)復或順序橋接(jie)研究，相較于全球多(duo)中(zhong)心臨床延(yan)遲(chi)了(le)藥物批準的時(shi)間；

第(di)四，ORIENT-11臨床試驗并不適用于美國患者；

第五，雖然在特定情況下對于申(shen)請(qing)美國上市的(de)的(de)藥物可以需要采用靈活的(de)方法(fa)來評(ping)估外國數據的(de)要求，但ORIENT-11不滿足(zu)這(zhe)些標準。

對(dui)于(yu)以上(shang)問題，信達與(yu)禮(li)(li)來方面(mian)也做出了回應。其認為，中美(mei)(mei)兩國對(dui)于(yu)非鱗狀NSCLC的(de)診斷、分(fen)(fen)期和(he)治療格局都是類似的(de)，ORIENT-11中期分(fen)(fen)析達到(dao)PFS終點(dian)，OS分(fen)(fen)析也表明達到(dao)了有意義的(de)臨床(chuang)獲益，臨床(chuang)標準是類似的(de)且PK/PD對(dui)于(yu)種族因(yin)素(su)不敏感，因(yin)此臨床(chuang)數(shu)據適用于(yu)美(mei)(mei)國患者。禮(li)(li)來與(yu)信達在(zai)后續將會針對(dui)以上(shang)，更新臨床(chuang)設計。FDA方面(mian)保證將開(kai)始在(zai)多區(qu)域臨床(chuang)研究(jiu)中納(na)入更多的(de)中國數(shu)據。 

此次唯一(yi)投反對(dui)票，也就是選擇信迪利單抗無(wu)須補充數據試驗的專家認為：

一是，信迪利單抗的(de)數(shu)(shu)據有效，PFS 終(zhong)點適用于(yu)交叉(cha)設計在晚期肺癌患者的(de)一線治療中比單獨(du)化療更好(hao)。沒有證據表明(ming)禮來所提供的(de)數(shu)(shu)據是不(bu)可靠的(de)、合(he)成的(de)或有欺詐性的(de)。

二是，藥(yao)物(wu)(wu)價(jia)格并未下降(jiang)，美國(guo)并不存(cun)在肺癌藥(yao)物(wu)(wu)過多(duo)的(de)情(qing)況，讓(rang)更多(duo)藥(yao)物(wu)(wu)競爭相同(tong)的(de)患者對公(gong)平的(de)影響比(bi)臨床試驗注冊的(de)多(duo)樣(yang)性需要(yao)的(de)重要(yao)性更大。

三是，雖然國際多種中(zhong)心(xin)臨床試(shi)驗是理想的(de)(de)，但并不應該(gai)是獲得(de)批(pi)準的(de)(de)固定要求。這些試(shi)驗需要一個全球(qiu)基礎設(she)施，給(gei)新藥(yao)研發(fa)的(de)(de)小公(gong)司創(chuang)造了不必(bi)要的(de)(de)進入壁壘，并阻止了中(zhong)等收入國家開發(fa)自己(ji)新藥(yao)。 

目前，根據FDA早前透(tou)露的(de)信(xin)息(xi)，很有(you)可能(neng)要(yao)求(qiu)信(xin)達生物補做(zuo)與默沙東K藥(yao)(yao)頭對頭非劣效國際(ji)多中(zhong)心3期臨床試驗(yan)(yan)。頭對頭的(de)試驗(yan)(yan)，意味著需要(yao)購買對照藥(yao)(yao)品，不僅(jin)成本高，風險還將(jiang)變大，僅(jin)僅(jin)為(wei)了(le)證明(ming)試驗(yan)(yan)藥(yao)(yao)物比現有(you)藥(yao)(yao)物的(de)療效更優(you)，一旦(dan)失敗，藥(yao)(yao)品將(jiang)很可能(neng)不再擁有(you)市場(chang)競爭力。據公(gong)開信(xin)息(xi)披露，百(bai)濟神州此(ci)前為(wei)了(le)證實BTK抑制劑優(you)效性而(er)挑戰“神藥(yao)(yao)”伊布替尼，僅(jin)僅(jin)是在頭對頭試驗(yan)(yan)中(zhong)，光藥(yao)(yao)物成本就花了(le)1億美元，整個試驗(yan)(yan)還做(zuo)了(le)三年多時(shi)間，可謂費(fei)時(shi)費(fei)力。 

對于PD-1出海(hai)的(de)(de)打法，此前信(xin)達生物首席(xi)商務(wu)官劉敏在(zai)接受21世紀經濟報道記(ji)者采(cai)訪時表(biao)示，中國(guo)(guo)產品走(zou)向國(guo)(guo)際和(he)(he)(he)巨頭合作(zuo)(zuo)還有一個好處，我們的(de)(de)質量體系能夠在(zai)產品從實驗室進到生產線之初就得到很多(duo)支持和(he)(he)(he)質量標準上的(de)(de)幫助(zhu)。我們也在(zai)學(xue)習，比方(fang)說(shuo)和(he)(he)(he)海(hai)外監管方(fang)的(de)(de)溝通、對市場了解、海(hai)外市場商業化經營(ying)，怎(zen)么樣(yang)和(he)(he)(he)國(guo)(guo)外的(de)(de)醫保(bao)保(bao)險(xian)公司(si)、國(guo)(guo)外的(de)(de)專家合作(zuo)(zuo)。

“我們將(jiang)國際化(hua)作為核心戰略之(zhi)一(yi)，圍繞未來自主研(yan)發的(de)(de)管線(xian)，在美國、歐洲都建(jian)立了研(yan)發中心實驗室，未來我們也有可(ke)能在海外會建(jian)立自己(ji)的(de)(de)一(yi)些(xie)配(pei)套，包括生產、商(shang)業化(hua)團(tuan)隊等(deng)。”劉敏表示。 

在此次投票(piao)結(jie)果公布(bu)后，信達生(sheng)物(wu)也發布(bu)公告(gao)稱：此次申(shen)報與監管(guan)機構的(de)交流(liu)，鍛煉了(le)海外團隊(dui)，為新管(guan)線開(kai)發積(ji)累了(le)經驗(yan)。將更加堅定加速布(bu)局管(guan)線的(de)全(quan)球(qiu)(qiu)化(hua)發展，加速向(xiang)全(quan)球(qiu)(qiu)生(sheng)物(wu)制藥公司(global biopharma)的(de)轉(zhuan)型。 

本土生物醫藥企業出海仍在繼續 

在不(bu)少(shao)業(ye)內人士(shi)看來，此次(ci)信達生(sheng)物(wu)(wu)(wu)的遭(zao)遇，充分詮(quan)釋了中(zhong)國創(chuang)新藥出(chu)海過程的復雜性(xing)與困(kun)難程度。然而(er)，盡(jin)管如此，本土(tu)創(chuang)新藥企出(chu)海的腳(jiao)步并不(bu)會受(shou)此影響而(er)終止。 據(ju)21世(shi)紀經濟報道記者獲悉(xi)，目前除了信達生(sheng)物(wu)(wu)(wu)外，君實生(sheng)物(wu)(wu)(wu)、百濟神州、康方(fang)生(sheng)物(wu)(wu)(wu)等國產PD-1企業(ye)也(ye)已向FDA遞交上市申請。

針對(dui)上市申請的(de)進(jin)展，百濟(ji)神(shen)州相關(guan)人士對(dui)21世紀經(jing)濟(ji)報道記者表示，百濟(ji)神(shen)州自主研(yan)(yan)發(fa)(fa)的(de)抗PD-1抗體(ti)替(ti)雷利(li)珠(zhu)單抗從進(jin)入(ru)臨(lin)床(chuang)階段(duan)之初即采取全(quan)球(qiu)(qiu)化開(kai)(kai)發(fa)(fa)策略，擁有廣泛(fan)的(de)全(quan)球(qiu)(qiu)臨(lin)床(chuang)開(kai)(kai)發(fa)(fa)項目。目前替(ti)雷利(li)珠(zhu)單抗共(gong)有11項全(quan)球(qiu)(qiu)關(guan)鍵性臨(lin)床(chuang)研(yan)(yan)究(jiu)正在(zai)展開(kai)(kai)，覆蓋肺癌、食管癌、胃癌和(he)肝癌等多個(ge)重要適應癥(zheng)。迄今為(wei)(wei)止，其(qi)(qi)臨(lin)床(chuang)開(kai)(kai)發(fa)(fa)項目已在(zai)全(quan)球(qiu)(qiu)35個(ge)國家地(di)區入(ru)組(zu)約9000名受試者，海外(wai)(wai)(wai)入(ru)組(zu)患者近(jin)3000人。我們廣泛(fan)的(de)臨(lin)床(chuang)研(yan)(yan)究(jiu)項目能夠有力地(di)支持替(ti)雷利(li)珠(zhu)單抗在(zai)海外(wai)(wai)(wai)的(de)申報，使得其(qi)(qi)在(zai)美國、歐洲以及其(qi)(qi)他海外(wai)(wai)(wai)市場的(de)獲批成為(wei)(wei)可能。 

實際(ji)上，早在(zai)2021年底，業(ye)界(jie)(jie)傳出FDA將收緊PD-1審批標準的(de)消息(xi)。FDA專家Pazduer博士(shi)表示，僅靠(kao)一個國(guo)家的(de)臨床數據就能(neng)讓新藥獲批上市是有問題的(de)，這與FDA倡導在(zai)在(zai)臨床試驗中努力增(zeng)加(jia)患者多樣性(xing)的(de)原則背道而馳。由此，生物醫藥企業(ye)如何應對也備受業(ye)界(jie)(jie)關注。 

“我(wo)(wo)(wo)們對于替雷(lei)利(li)珠(zhu)單(dan)抗針(zhen)對ESCC在(zai)美國(guo)FDA的(de)(de)新(xin)藥上市(shi)申(shen)請的(de)(de)進展非常有信心。此次申(shen)請是(shi)(shi)基于一項全(quan)(quan)球(qiu)3期(qi)臨(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan)(yan)的(de)(de)研(yan)究結(jie)果，該試(shi)驗(yan)(yan)納入了(le)(le)512例來自亞洲、歐洲、北(bei)美的(de)(de)11個(ge)(ge)國(guo)家(jia)或(huo)(huo)地區的(de)(de)患者，近40%的(de)(de)患者是(shi)(shi)在(zai)中國(guo)以外(wai)招(zhao)募，其(qi)(qi)中也覆蓋了(le)(le)美國(guo)多(duo)(duo)個(ge)(ge)臨(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan)(yan)中心。我(wo)(wo)(wo)們相信，替雷(lei)利(li)珠(zhu)單(dan)抗擁有的(de)(de)廣(guang)泛的(de)(de)全(quan)(quan)球(qiu)多(duo)(duo)中心試(shi)驗(yan)(yan)數據(ju)，能夠支持(chi)(chi)其(qi)(qi)滿(man)足FDA的(de)(de)審評要求。”百(bai)濟神(shen)州(zhou)方面說道(dao)。在(zai)百(bai)濟神(shen)州(zhou)，全(quan)(quan)球(qiu)化(hua)研(yan)發布局是(shi)(shi)始終堅(jian)持(chi)(chi)的(de)(de)重要策略。至今，百(bai)濟神(shen)州(zhou)已經(jing)在(zai)全(quan)(quan)球(qiu)超(chao)過(guo)40個(ge)(ge)國(guo)家(jia)或(huo)(huo)地區開(kai)展了(le)(le)超(chao)過(guo)100項臨(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan)(yan)。我(wo)(wo)(wo)們的(de)(de)多(duo)(duo)項全(quan)(quan)球(qiu)關鍵試(shi)驗(yan)(yan)在(zai)啟動之初都得(de)到(dao)了(le)(le)FDA、EMA和CDE等多(duo)(duo)個(ge)(ge)監管(guan)機構的(de)(de)專業建議，使得(de)我(wo)(wo)(wo)們的(de)(de)臨(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan)(yan)能符合包括FDA在(zai)內(nei)的(de)(de)監管(guan)機構的(de)(de)標(biao)準。同時，我(wo)(wo)(wo)們與諾華的(de)(de)全(quan)(quan)球(qiu)戰略合作將幫助我(wo)(wo)(wo)們進一步實現產品(pin)的(de)(de)全(quan)(quan)球(qiu)化(hua)潛力。因此，我(wo)(wo)(wo)們對于此次替雷(lei)利(li)珠(zhu)單(dan)抗就ESCC在(zai)FDA的(de)(de)上市(shi)申(shen)請的(de)(de)審評，及其(qi)(qi)未來在(zai)更(geng)多(duo)(duo)適(shi)應癥(zheng)、更(geng)多(duo)(duo)市(shi)場的(de)(de)發展前景都充滿(man)期(qi)待。 

“通常而言(yan)，FDA的(de)(de)(de)審評原則主要(yao)(yao)是(shi)基于科學，基于事(shi)實(shi)，如果能夠(gou)證(zheng)明臨(lin)床(chuang)研究數(shu)據對于美國人(ren)群(qun)和美國醫療實(shi)踐具(ju)(ju)有普遍(bian)適用性，且具(ju)(ju)備高質量的(de)(de)(de)臨(lin)床(chuang)研究數(shu)據，來(lai)(lai)自全(quan)(quan)球(qiu)的(de)(de)(de)臨(lin)床(chuang)數(shu)據是(shi)可以被接受的(de)(de)(de)。一直(zhi)以來(lai)(lai)，我(wo)們(men)的(de)(de)(de)全(quan)(quan)球(qiu)臨(lin)床(chuang)開發(fa)團隊、藥政(zheng)事(shi)務(wu)團隊始終與(yu)FDA、EMA、CDE等監(jian)管機(ji)構保持(chi)(chi)密(mi)切的(de)(de)(de)溝通，使我(wo)們(men)的(de)(de)(de)臨(lin)床(chuang)試驗能夠(gou)更好地(di)符(fu)合不同監(jian)管機(ji)構的(de)(de)(de)要(yao)(yao)求，從而支持(chi)(chi)我(wo)們(men)在全(quan)(quan)球(qiu)各地(di)的(de)(de)(de)申(shen)報。”百濟神州(zhou)上述(shu)人(ren)士強調。 

君實(shi)生物方(fang)面在(zai)接受21世紀經濟(ji)報道記者采訪時也表示(shi)，自從2017年(nian)中國加入(ru)ICH后，君實(shi)生物始終(zhong)遵循ICH E5和E17原則推進公司關鍵注冊臨床研究的設計(ji)和執行。公司PD-1在(zai)美國上市申(shen)請(qing)流程正按計(ji)劃進行，目(mu)前(qian)尚(shang)未受到其他因素(su)的影(ying)響。

對于本(ben)土(tu)創(chuang)新藥(yao)企出海的情況，有資深醫藥(yao)分析師也(ye)直言：市場(chang)擔(dan)心創(chuang)新藥(yao)出海問題(ti)，我們認為是中(zhong)國(guo)創(chuang)新藥(yao)高質量發展(zhan)的新機會，有了明(ming)確的標準和審評原(yuan)則就是為中(zhong)國(guo)創(chuang)新藥(yao)國(guo)際化指明(ming)了道路。

信達(da)生物信迪利(li)單抗此次出(chu)海(hai)“闖關”首戰失(shi)利(li)，只是國產創新(xin)(xin)藥國際(ji)化征(zheng)程中(zhong)的(de)(de)(de)一小步，這(zhe)也是中(zhong)國生物醫藥企業的(de)(de)(de)必(bi)由之(zhi)路(lu)，這(zhe)意味著國際(ji)化之(zhi)路(lu)是曲折(zhe)的(de)(de)(de)，并非一蹴而就，需(xu)要中(zhong)國創新(xin)(xin)藥企在研發(fa)、臨床試驗、合(he)規標準等各方面進行重新(xin)(xin)審(shen)視(shi)和(he)不(bu)斷改進，用更扎實的(de)(de)(de)數據(ju)和(he)效果來接受挑戰。