21世紀經濟報道記者 閆碩

乳腺癌是威脅我國女性健康最常(chang)見(jian)的(de)惡性腫瘤之一(yi)。其中，激素受體陽性/HER2陰性（HR+/HER2-）在(zai)乳腺癌確(que)診病例中約占70%，是最常(chang)見(jian)的(de)亞(ya)型。

該(gai)亞型(xing)生物學行為(wei)相對惰性，早期(qi)可溝通手術聯(lian)(lian)合內分泌(mi)治療(liao)獲得良好預后，然而一旦進(jin)入晚期(qi)階段，治療(liao)窗口急劇縮窄(zhai)。對于HR+/HER2-晚期(qi)乳腺癌患者來說，CDK4/6抑(yi)制(zhi)劑聯(lian)(lian)合內分泌(mi)治療(liao)成為(wei)最(zui)新指南(nan)認可的(de)一線治療(liao)標準方(fang)案。

盡管部分患(huan)者(zhe)治療(liao)效果(guo)較好，但整體5年生(sheng)存不足50%，一些患(huan)者(zhe)最(zui)終仍(reng)會出現耐(nai)藥(yao)，面(mian)臨(lin)著疾病復發和進展的情況。“在(zai)HR+/HER2-晚期乳腺癌(ai)患(huan)者(zhe)的耐(nai)藥(yao)上，最(zui)關鍵的就是PAM通路(lu)（PI3K/AKT/mTOR）的突(tu)變，在(zai)后續的治療(liao)中，PAM通路(lu)抑制劑聯合內分泌治療(liao)，會達(da)到逆轉耐(nai)藥(yao)的療(liao)效，達(da)到更好、更長地控制腫瘤(liu)的效果(guo)。”中國臨(lin)床腫瘤(liu)學會（CSCO）副理事長、江(jiang)蘇省人(ren)民(min)醫(yi)院(yuan)副院(yuan)長、江(jiang)蘇省婦幼保健院(yuan)執(zhi)行副院(yuan)長殷詠梅教授向21世紀(ji)經濟報道指出。

西(xi)安交通大(da)學藥(yao)(yao)學院副(fu)院長方宇教授(shou)向(xiang)21世紀經(jing)(jing)濟報道指出，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在(zai)耐藥(yao)(yao)后治(zhi)療費用比較高，需要多層(ceng)次的醫(yi)(yi)療保障(zhang)體系作為支撐。事實上，對(dui)于此類創(chuang)新藥(yao)(yao)物，我國正積極(ji)探索(suo)“醫(yi)(yi)保托底，商(shang)業保險介入”的模式：基本醫(yi)(yi)保盡力而為、量力而行，商(shang)業保險積極(ji)參與到(dao)創(chuang)新藥(yao)(yao)的支付中，以減輕患者沉重的經(jing)(jing)濟負擔，并進(jin)一步(bu)提升其臨床獲益(yi)。

耐藥困境仍需突破

2024年(nian)(nian)國(guo)家癌(ai)(ai)癥中(zhong)心發(fa)布的資料顯示(shi)，乳(ru)腺(xian)(xian)癌(ai)(ai)發(fa)病率位居我國(guo)女(nv)性惡性腫(zhong)瘤的第二位。早期乳(ru)腺(xian)(xian)癌(ai)(ai)患者5年(nian)(nian)生存率可達90%以上，但其(qi)中(zhong)約(yue)30%的早期乳(ru)腺(xian)(xian)癌(ai)(ai)患者會進展(zhan)為(wei)晚期，而晚期乳(ru)腺(xian)(xian)癌(ai)(ai)患者的5年(nian)(nian)生存率僅(jin)為(wei)20%。

HR+/HER2-乳(ru)(ru)腺癌是(shi)最常見(jian)的(de)亞型，約占所有乳(ru)(ru)腺癌病例的(de)70%。近年來(lai)隨著研究的(de)逐步深入，HR陽性乳(ru)(ru)腺癌已(yi)進入到(dao)多(duo)樣化精準診療時代。目(mu)前(qian)對于HR+/HER2-晚期乳(ru)(ru)腺癌來(lai)說，CDK4/6抑制劑聯合內分泌治(zhi)療是(shi)一線(xian)標準治(zhi)療方(fang)案(an)。

臨床上，部分晚期乳腺癌患者會對(dui)CDK4/6抑(yi)制劑和目(mu)前的內分泌療(liao)法產生耐(nai)藥性。一旦出(chu)現耐(nai)藥這種(zhong)情況，治療(liao)選(xuan)擇就會相對(dui)有限(xian)，并(bing)且生存率較低。

在HR+/HER2-乳(ru)腺(xian)癌中，PAM（PI3K/AKT/mTOR）信號通路過(guo)度激活(huo)是內分泌治療、化療、CDK4/6抑制(zhi)劑耐藥的(de)重要機制(zhi)之一，會促進乳(ru)腺(xian)癌的(de)發(fa)生發(fa)展和(he)轉移，影響(xiang)患者的(de)長期(qi)生存、增大疾病復發(fa)風險，帶來不良預(yu)后。

分子機制研(yan)究顯(xian)示(shi)，中國人(ren)群約57%的HR陽性(xing)、HER2陰性(xing)乳腺癌患者攜(xie)帶(dai)PIK3CA、AKT1或PTEN改(gai)變，其(qi)中攜(xie)帶(dai)PTEN或AKT1改(gai)變的比例高達8.4%和7.7%。因此，針對PAM信號通(tong)路的創(chuang)新治療(liao)策略，是推(tui)動晚期乳腺癌精準診(zhen)療(liao)發展(zhan)的關(guan)鍵突破口(kou)。

殷詠梅教授介紹(shao)道，在相關研(yan)究(jiu)中，最早(zao)于(yu)十(shi)多年前便(bian)有針(zhen)對(dui)PAM通(tong)路下游mTOR抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)劑的(de)(de)探索。隨后，也涌現了諸(zhu)多克服內分泌(mi)耐(nai)藥(yao)的(de)(de)靶(ba)向治(zhi)療藥(yao)物(wu)，如AKT抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)劑、PI3K抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)劑等。她(ta)強調(diao)，當前內分泌(mi)治(zhi)療依(yi)然是乳腺癌治(zhi)療的(de)(de)基石，創(chuang)(chuang)新(xin)靶(ba)向藥(yao)物(wu)則在后續治(zhi)療中發揮著很大(da)作用，可(ke)進一步延長內分泌(mi)治(zhi)療獲益。根據臨(lin)床研(yan)究(jiu)顯(xian)示，相較于(yu)標準內分泌(mi)治(zhi)療，創(chuang)(chuang)新(xin)靶(ba)向藥(yao)物(wu)聯合內分泌(mi)治(zhi)療的(de)(de)方案療效顯(xian)著提升，可(ke)達到逆轉耐(nai)藥(yao)效果，為患者帶來更好、質量更高的(de)(de)臨(lin)床獲益，這(zhe)些進展正改變(bian)臨(lin)床實(shi)踐。

針對(dui)HR+/HER2-乳腺(xian)癌患(huan)者發生PAM通路改(gai)變時(shi)，需要及時(shi)進行精準的基(ji)因檢(jian)測來指導(dao)后(hou)續的精準治療方案。

“對(dui)于(yu)初診的(de)早期乳腺癌(ai)患(huan)(huan)者(zhe)，我(wo)們(men)目前(qian)并沒有指(zhi)南強(qiang)求其去(qu)做(zuo)基因方面的(de)檢(jian)測。但(dan)是(shi)對(dui)于(yu)HR+/HER2-早復發(fa)的(de)患(huan)(huan)者(zhe)，也就是(shi)在輔助治(zhi)療(liao)期間出現(xian)復發(fa)和轉移，或者(zhe)在輔助治(zhi)療(liao)五年(nian)結束后(hou)還(huan)不到一年(nian)之內復發(fa)的(de)乳腺癌(ai)患(huan)(huan)者(zhe)，我(wo)們(men)推(tui)薦她做(zuo)PAM通路的(de)檢(jian)測。”殷(yin)詠梅教授表示，積極參與基因檢(jian)測，可以(yi)指(zhi)導制定更為個性化(hua)和有效的(de)治(zhi)療(liao)方案(an)，從而改善(shan)患(huan)(huan)者(zhe)預后(hou)，為精(jing)準治(zhi)療(liao)提供依據。

如何提高創新藥可及？

毋庸置疑，精(jing)準靶(ba)向(xiang)PI3K/AKT/mTOR（PAM信號）通路的創新(xin)療法，正進一步引(yin)領精(jing)準治療新(xin)格(ge)局。

事(shi)實上，以“分型(xing)(xing)精準治(zhi)療”為代(dai)表的治(zhi)療理念大大提升了(le)患(huan)者預后，已成(cheng)為晚期乳(ru)腺(xian)癌的主(zhu)流(liu)治(zhi)療理念。不(bu)少研究指出，及(ji)早發現、及(ji)時(shi)診斷乳(ru)腺(xian)癌不(bu)同(tong)臨(lin)床亞型(xing)(xing)，并針對性地為個體制定(ding)精準治(zhi)療方案(an)，選擇安(an)全有(you)效(xiao)的治(zhi)療手(shou)段(duan)，能(neng)夠顯著延長乳(ru)腺(xian)癌患(huan)者生存時(shi)間并提高生活(huo)質量(liang)。

但不容忽視的是，創新藥物可及性低，患者經濟負擔較為沉重：新型靶向(xiang)藥物雖然療效明確，但多數仍(reng)未納入醫保目(mu)錄或商業報銷機(ji)制缺失，價(jia)格(ge)高昂。“知(zhi)道(dao)有藥——能買得(de)起藥——用(yong)得(de)起整個療程”的鏈路未打通，患者即便知(zhi)道(dao)，也難以觸達。

因此，臨床上迫切(qie)需要提升(sheng)創(chuang)新藥(yao)物的(de)(de)可(ke)及(ji)可(ke)支付，提升(sheng)患者(zhe)(zhe)用藥(yao)依(yi)從(cong)性(xing)，從(cong)而改(gai)善(shan)更多(duo)患者(zhe)(zhe)的(de)(de)生存質量。近些年，基本醫(yi)保在(zai)支持創(chuang)新藥(yao)全鏈條方面不遺余力，也在(zai)提高HR+/HER2-晚期(qi)乳腺癌藥(yao)物可(ke)及(ji)性(xing)方面持續發力，有效(xiao)推動了價值購買和戰略購買。

方宇教授(shou)表示(shi)，基本醫保集中力量辦大事，與(yu)企業通過國談進行博弈，最(zui)終達成共(gong)識，這使得過去相對(dui)比(bi)較貴的、患者(zhe)難(nan)以負(fu)擔(dan)的創新藥，通過基本醫保大幅降低患者(zhe)自(zi)付比(bi)例(li)，分(fen)擔(dan)了患者(zhe)的治療費用。

同時，基本醫(yi)(yi)(yi)保承擔著醫(yi)(yi)(yi)療資(zi)源配(pei)置的(de)(de)(de)(de)導向職責。這一(yi)(yi)職責在(zai)藥(yao)物(wu)經濟(ji)學應用(yong)于醫(yi)(yi)(yi)療資(zi)源分配(pei)后更(geng)為(wei)明顯。因為(wei)醫(yi)(yi)(yi)療資(zi)源本身的(de)(de)(de)(de)有限(xian)性與(yu)醫(yi)(yi)(yi)療需求的(de)(de)(de)(de)無限(xian)性之間存在(zai)矛盾，藥(yao)物(wu)經濟(ji)學通過科學評估，能幫助醫(yi)(yi)(yi)保篩(shai)選出性價比更(geng)高的(de)(de)(de)(de)藥(yao)物(wu)。這不僅(jin)提升(sheng)了(le)整體(ti)(ti)資(zi)源利用(yong)率，更(geng)讓包括晚期乳(ru)腺癌耐藥(yao)患(huan)者(zhe)在(zai)內的(de)(de)(de)(de)更(geng)多患(huan)者(zhe)獲得更(geng)優的(de)(de)(de)(de)治療選擇。如今(jin)，涌現的(de)(de)(de)(de)諸多First-in-class（首創一(yi)(yi)類）靶向創新藥(yao)物(wu)，不論(lun)是從作用(yong)機制、臨(lin)床(chuang)獲益還是良好的(de)(de)(de)(de)安(an)全性等方面，都能很好地體(ti)(ti)現國家醫(yi)(yi)(yi)保局所強調的(de)(de)(de)(de)真創新。如果能將其納入(ru)醫(yi)(yi)(yi)保，那(nei)么目錄中就會有越來(lai)越多的(de)(de)(de)(de)藥(yao)品可供乳(ru)腺癌患(huan)者(zhe)選擇，實現真正(zheng)為(wei)價值(zhi)買單，將有限(xian)資(zi)金(jin)花在(zai)刀刃上，真正(zheng)提升(sheng)患(huan)者(zhe)獲益。

“這也體現(xian)了(le)基(ji)本醫保(bao)‘保(bao)基(ji)本、保(bao)公(gong)平’的(de)導(dao)向，無論是對晚期(qi)乳(ru)腺(xian)癌耐藥患者，還是對兒童罕見病(bing)用藥群體，基(ji)本醫保(bao)在以往追求效率的(de)基(ji)礎上，正逐漸加(jia)大(da)對特定疾(ji)病(bing)亞型或小眾人群的(de)支持(chi)力度(du)。”方宇教授說。

但PAM通(tong)路創(chuang)新(xin)藥(yao)(yao)在(zai)納入(ru)醫保(bao)的(de)過程中(zhong)也面(mian)臨一(yi)些問題，在(zai)方宇(yu)教授(shou)看(kan)來，最大的(de)障礙是如何(he)在(zai)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)定價(jia)和患者的(de)可(ke)及之間找到平衡。創(chuang)新(xin)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)前期研(yan)發階段投入(ru)巨(ju)大，如果(guo)后期沒(mei)有解決好定價(jia)問題，使得產品的(de)生命周期還沒(mei)有進入(ru)相應的(de)平衡點，便因自身或競(jing)品進入(ru)集采而導致難以收回(hui)研(yan)發成本，將(jiang)不利于企業的(de)可(ke)持續發展。

殷詠梅教授指出，為提高PAM通(tong)路創(chuang)新(xin)藥的可(ke)(ke)及(ji)性，一方(fang)面，可(ke)(ke)以將(jiang)這(zhe)些創(chuang)新(xin)藥物(wu)納(na)入(ru)醫保，通(tong)過(guo)(guo)國談(tan)把價格降下來(lai)。另一方(fang)面，豐富商(shang)業保險保障體系(xi)，包括惠民保、省級特色商(shang)業保險及(ji)各類常規商(shang)業健康保險，通(tong)過(guo)(guo)多元支付的方(fang)式(shi)降低患者自(zi)付壓力。此(ci)外，患者也可(ke)(ke)以通(tong)過(guo)(guo)臨床(chuang)研究接受創(chuang)新(xin)藥治(zhi)療(liao)。