21世紀經濟報道記者季媛媛 上海報道  2018年，風靡世界的(de)拜耳(er)抗(kang)(kang)癌(ai)神藥(yao)拉(la)羅(luo)替尼，以75%的(de)總緩解率、不(bu)限癌(ai)種的(de)驚艷數據，成功闖(chuang)入人們的(de)視野，為(wei)癌(ai)癥(zheng)患者(zhe)帶(dai)來新生希望。4月13日，中國國家(jia)藥(yao)監局（NMPA）官(guan)網公示，拉(la)羅(luo)替尼的(de)上(shang)市(shi)(shi)申請已獲得(de)批準，用(yong)于(yu)治療攜(xie)帶(dai)NTRK融合(he)基因的(de)實體瘤成人和兒童(tong)患者(zhe)，不(bu)需考(kao)慮癌(ai)癥(zheng)的(de)發生區域(yu)。標志著(zhu)這款廣譜抗(kang)(kang)癌(ai)藥(yao)即將(jiang)在(zai)國內(nei)市(shi)(shi)場上(shang)市(shi)(shi)銷售(shou)。

該藥(yao)(yao)被人關(guan)注的(de)原因還有不限(xian)癌(ai)(ai)種（肺(fei)癌(ai)(ai)、分泌性乳腺癌(ai)(ai)、唾(tuo)液腺癌(ai)(ai)甲狀腺癌(ai)(ai)、胃腸道(dao)間質瘤(liu)、神經膠(jiao)質瘤(liu)等）的(de)NTRK鉆石靶點，作為近年來(lai)大熱的(de)腫瘤(liu)治療靶點，TRI抑制劑成為眾多藥(yao)(yao)企布局的(de)方向。 

NTRK基(ji)因融合屬于染色體改變，其結果會產生(sheng)構(gou)象激活(huo)的(de)異常TRK融合蛋(dan)(dan)白，其作用為(wei)腫瘤(liu)驅動因子，在腫瘤(liu)細(xi)胞(bao)(bao)系中可(ke)促進腫瘤(liu)細(xi)胞(bao)(bao)的(de)增殖(zhi)和存活(huo)。而拉羅替(ti)尼(ni)正(zheng)是(shi)可(ke)專門(men)抑(yi)制這些(xie)蛋(dan)(dan)白的(de)具有(you)中樞神經系統活(huo)性的(de)TRK抑(yi)制劑。

據弗若(ruo)斯特沙利文分(fen)析，TRK抑制劑中國市場規模在(zai)2022年(nian)(nian)預計(ji)達0.1億美元，預計(ji)到(dao)2025年(nian)(nian)將以(yi)(yi)180.4%的(de)復合年(nian)(nian)增長(chang)率(lv)達到(dao)2.1億美元，到(dao)2030年(nian)(nian)將以(yi)(yi)39.9%的(de)復合年(nian)(nian)增長(chang)率(lv)增長(chang)至11.4億美元。而(er)作為泛實體(ti)瘤的(de)TRK抑制劑，2021年(nian)(nian)5月(yue)26日和(he)10月(yue)28日拜耳的(de)拉(la)羅(luo)(luo)替(ti)尼和(he)羅(luo)(luo)氏的(de)恩曲替(ti)尼分(fen)別向NMPA遞交(jiao)上(shang)(shang)市申請。而(er)此次拉(la)羅(luo)(luo)替(ti)尼在(zai)中國獲批(pi)上(shang)(shang)市意味(wei)著新(xin)一代(dai)“治(zhi)愈(yu)系”抗癌藥(yao)開啟國內腫瘤治(zhi)療的(de)革(ge)命性新(xin)征程。

目(mu)前(qian)中外(wai)布局NTRK抑制(zhi)劑的藥(yao)(yao)企(qi)還有(you)許多，除拜耳、羅氏、禮來(lai)以及第一(yi)三(san)共等跨國藥(yao)(yao)企(qi)外(wai)，本土創新藥(yao)(yao)企(qi)諾(nuo)誠健華、先聲藥(yao)(yao)業、綠葉(xie)、貝達(da)、正大天晴等也(ye)在(zai)研發(fa)。 

“治愈系”抗癌藥究竟有多神奇？

根據相關研究顯示(shi)，拉羅替尼是(shi)高特異性的(de)(de)TRK抑(yi)制劑，能夠高選擇性地結合NTRK融合基因(yin)編碼(ma)的(de)(de)蛋(dan)白(bai)產物，阻斷下游信號通(tong)路(lu)的(de)(de)激活和(he)傳遞，從而抑(yi)制存在這些突變的(de)(de)癌(ai)細胞生長和(he)增殖，發揮抗癌(ai)作用。 

所謂TRK抑制(zhi)劑又被稱作為(wei)神經營養受(shou)(shou)體(ti)酪(lao)氨酸激酶，是一種神經生長因子受(shou)(shou)體(ti)，包(bao)括TrkA、TrkB和TrkC三種受(shou)(shou)體(ti)，不同受(shou)(shou)體(ti)藥物對于各種TRK有著不同的抑制(zhi)效果。TRK蛋白的過量表達(da)可(ke)能產生肺(fei)癌、神經母細胞瘤、皮膚癌、乳腺(xian)癌等疾病。

據新思界產(chan)業研(yan)究(jiu)中心發布的《2020-2025年(nian)中國Trk抑制劑行業應(ying)用(yong)市場需(xu)求及開拓機會(hui)研(yan)究(jiu)報告》顯示，TRK抑制劑目前主要(yao)有(you)兩種，一種為酪氨酸激(ji)(ji)酶抑制劑，此(ci)類藥(yao)物(wu)是(shi)(shi)能夠抑制多種激(ji)(ji)酶的TRK藥(yao)物(wu)，上(shang)(shang)市產(chan)品眾多，主要(yao)有(you)恩曲替尼(ni)(ni)、克唑替尼(ni)(ni)、來他替尼(ni)(ni)、普納替尼(ni)(ni)、MGCD516、TSR-011等(deng)。另一種為泛實體瘤TRK抑制劑，代(dai)表(biao)藥(yao)物(wu)就是(shi)(shi)此(ci)次獲批上(shang)(shang)市的拉羅替尼(ni)(ni)。

拉羅替(ti)(ti)尼最早由Array BioPharma于2008年(nian)開(kai)發，2017年(nian)11月，拜耳以4億(yi)美元的(de)(de)預付(fu)款和4.5億(yi)美元的(de)(de)里(li)程碑價格就拉羅替(ti)(ti)尼的(de)(de)開(kai)發和商業化與Loxo達成全球獨家合作。2018年(nian)11月，FDA加速(su)批準(zhun)拉羅替(ti)(ti)尼用于治(zhi)療(liao)無已(yi)知耐藥突(tu)變的(de)(de)，廣(guang)泛轉(zhuan)移或(huo)局(ju)部手術(shu)治(zhi)療(liao)效果不好的(de)(de)，現(xian)有治(zhi)療(liao)方案進(jin)展或(huo)無可替(ti)(ti)代治(zhi)療(liao)方案的(de)(de)，NTRK基因(yin)融合的(de)(de)成人和兒(er)童實(shi)體瘤患(huan)者(zhe)，這也是(shi)FDA批準(zhun)的(de)(de)首(shou)個與腫瘤類(lei)型(xing)無關的(de)(de)廣(guang)譜抗癌藥物。

也是在(zai)拉(la)羅(luo)(luo)替(ti)(ti)(ti)尼(ni)藥物(wu)的(de)(de)作用(yong)下，小周獲得(de)了(le)(le)較好的(de)(de)生(sheng)(sheng)存獲益。小周（化名）于2020年3月(yue)因腹部腫(zhong)塊入(ru)院(yuan)檢(jian)(jian)查，時值四歲的(de)(de)她被檢(jian)(jian)測出右(you)側腹部可(ke)觸及直徑(jing)約250px*250px大(da)小腫(zhong)物(wu)。考慮(lv)到(dao)(dao)該腫(zhong)物(wu)可(ke)能是神經(jing)母細胞(bao)瘤(liu)(liu)，暫無手術指征。在(zai)接(jie)受了(le)(le)二代測序(xu)RNA NGS檢(jian)(jian)測后發現，該患(huan)者(zhe)TPM3-NTRK1融(rong)合，符合了(le)(le)拉(la)羅(luo)(luo)替(ti)(ti)(ti)尼(ni)的(de)(de)用(yong)藥條件。2020年10月(yue)，患(huan)者(zhe)家屬同意參加拉(la)羅(luo)(luo)替(ti)(ti)(ti)尼(ni)臨床試驗。使用(yong)了(le)(le)拉(la)羅(luo)(luo)替(ti)(ti)(ti)尼(ni)一個月(yue)后，小周的(de)(de)腫(zhong)瘤(liu)(liu)縮小至原(yuan)先的(de)(de)一半大(da)小。用(yong)藥兩個月(yue)腫(zhong)瘤(liu)(liu)又縮小了(le)(le)1公分，達到(dao)(dao)了(le)(le)手術標準。在(zai)順利手術后，目前小周情(qing)況良好，已經(jing)回到(dao)(dao)了(le)(le)正常孩童(tong)(tong)的(de)(de)幸福童(tong)(tong)年生(sheng)(sheng)活。 

拉羅替尼(ni)臨(lin)床研究數(shu)據中也表明，拉羅替尼(ni)實(shi)現(xian)了靶向藥物的(de)(de)5大(da)突破：不(bu)限年齡、不(bu)限癌種、總響應率高、藥效持久(jiu)、不(bu)良反(fan)應少，堪(kan)稱“治愈系”抗癌藥。目前，拉羅替尼(ni)已經在(zai)全世界的(de)(de)40多個(ge)國家和地區獲(huo)(huo)批(pi)，其中包括(kuo)美國、歐盟、英國和日本，在(zai)歐盟獲(huo)(huo)批(pi)用于治療(liao)(liao)(liao)患有(you)局部晚(wan)期，遠處轉移性，無法手術或手術療(liao)(liao)(liao)效欠佳的(de)(de)，且無滿意替代治療(liao)(liao)(liao)方案的(de)(de)攜帶(dai)神(shen)經營養性受(shou)體酪氨酸激酶融合基因融合的(de)(de)實(shi)體瘤(liu)成人和兒童(tong)實(shi)體瘤(liu)患者。

臨床試驗數(shu)據(ju)證實，接受拉(la)羅替尼治療(liao)的(de)患(huan)者(zhe)中，超過75％的(de)患(huan)者(zhe)反應(ying)良(liang)好，腫(zhong)瘤(liu)縮(suo)小或消失，中位數(shu)總生存期為40.7個(ge)月，持續緩解(jie)率超過4年(nian)。

盡管拉羅替尼(ni)的(de)臨床數據表現優秀，但(dan)需要強調是(shi)，所(suo)謂的(de)“廣譜”也是(shi)針對的(de)特(te)定的(de)基(ji)(ji)因(yin)突變(bian)癌癥(zheng)人群(qun)，而不是(shi)所(suo)有癌癥(zheng)患者。同(tong)時，這(zhe)款新藥的(de)目(mu)標(biao)對象是(shi)腫瘤細胞中發生(sheng)兩個(ge)基(ji)(ji)因(yin)特(te)定融合的(de)患者，而與其所(suo)患腫瘤的(de)類型無(wu)關。這(zhe)種基(ji)(ji)因(yin)融合會發生(sheng)在各(ge)種各(ge)樣的(de)癌癥(zheng)中，但(dan)十(shi)分罕見。

早在(zai)2018年拉羅(luo)替尼在(zai)美批(pi)準上(shang)市后，美國MD安德森(sen)癌癥中心張玉蛟教(jiao)授就在(zai)公眾(zhong)平(ping)臺上(shang)向網友(you)解釋(shi)：該藥的75%有效率絕不是(shi)治愈率，而是(shi)指患者的病情(qing)穩(wen)定或者縮(suo)小或者消失。

創新療法推動伴隨診斷發展 

除此之外，針對(dui)于不(bu)同的癌癥(zheng)患(huan)者(zhe)，是否(fou)攜帶神經營養性受體(ti)酪氨酸激酶融合(he)基因融合(he)的實(shi)體(ti)瘤才是能否(fou)使用拉(la)羅(luo)替尼來(lai)緩解和(he)治療(liao)也(ye)成為(wei)一(yi)大(da)重點。特別是，如何提高(gao)NTRK檢出率，是確定患(huan)者(zhe)符合(he)拉(la)羅(luo)替尼用藥條(tiao)件的核心(xin)關鍵。由(you)于NTRK是一(yi)個罕(han)見的泛實(shi)體(ti)瘤靶點，一(yi)旦檢出患(huan)者(zhe)即可考慮使用拉(la)羅(luo)替尼進行(xing)下一(yi)步緩解與治療(liao)。 

這也(ye)(ye)給伴隨(sui)診(zhen)斷(duan)企業帶來了一定的(de)發展(zhan)機遇。想(xiang)要實現(xian)精準治(zhi)療(liao)，基(ji)因(yin)檢(jian)(jian)測(ce)必不可少，而(er)隨(sui)著基(ji)因(yin)檢(jian)(jian)測(ce)及靶向藥(yao)的(de)應用推廣，伴隨(sui)診(zhen)斷(duan)(Companion Diagnostics，CDx)也(ye)(ye)逐步確立(li)起指(zhi)導治(zhi)療(liao)的(de)重要地位，能夠避免藥(yao)物的(de)誤(wu)用和濫用，進而(er)提高療(liao)效和降低開(kai)支。

據(ju)Markets and Markets數據(ju)，2017年(nian)，全(quan)球伴隨診(zhen)斷市場規模為26.1億(yi)(yi)美元，預計2018-2022年(nian)將(jiang)(jiang)達到31.3億(yi)(yi)、37.6億(yi)(yi)、45.1億(yi)(yi)、54.2億(yi)(yi)、65.1億(yi)(yi)美元，2016年(nian)到2022年(nian)的(de)年(nian)復(fu)合(he)增?率將(jiang)(jiang)達到22.78%。預計未來隨著新腫瘤突變發現(xian)、靶向藥研發加速及新生物標志物的(de)發現(xian)，市場將(jiang)(jiang)持續擴容。 

目前，市(shi)場上常規能夠用于NTRK融合(he)的(de)基(ji)因檢(jian)測(ce)方(fang)法(fa)(fa)其實有很多，包(bao)括熒光(guang)原位雜(za)交 (FISH)、免疫組化 (IHC)、定量(liang)(liang)PCR、單(dan)組學的(de)二代測(ce)序（NGS）等。但是，如IHC和單(dan)組學NGS的(de)檢(jian)測(ce)方(fang)法(fa)(fa)容易出現假陽(yang)假陰，導致(zhi)用藥(yao)失敗。在NGS的(de)檢(jian)測(ce)方(fang)法(fa)(fa)中,考慮到檢(jian)測(ce)的(de)靈(ling)敏(min)度(du)和樣(yang)本質量(liang)(liang)的(de)復(fu)雜(za)性，DNA+RNA雙檢(jian)測(ce)可以大幅提升NTRK融合(he)基(ji)因的(de)檢(jian)出率，以此幫(bang)助癌(ai)癥(zheng)患者精(jing)準(zhun)檢(jian)測(ce)出是否伴(ban)有NTRK融合(he)，且(qie)提供精(jing)準(zhun)用藥(yao)建議。 

香港中文大學(xue)莫(mo)樹錦（Tony Mok）教授(shou)也(ye)曾在CSCO 2020衛星會上提到：“我們相(xiang)信只(zhi)有(you)利用(yong)最好的方法——DNA+RNA NGS，才能檢出更多的靶點，為(wei)更多的患者造福。” 

據21世(shi)紀經濟報道記者(zhe)了解，在去(qu)年，由(you)拜耳(er)和(he)至本醫(yi)(yi)療(liao)合(he)(he)作開發的NTRK伴隨診斷試劑盒被國(guo)家藥(yao)品監督管理(li)局醫(yi)(yi)療(liao)器械技術(shu)審(shen)核中心授予通(tong)過(guo)《創新醫(yi)(yi)療(liao)器械特別審(shen)查》。這是(shi)中國(guo)首款基于(yu)(yu)NGS技術(shu)、適(shi)用于(yu)(yu)拉(la)羅替尼(ni)的伴隨診斷試劑盒，將有(you)助于(yu)(yu)識別NTRK基因融合(he)(he)陽性的癌癥(zheng)患(huan)者(zhe)。而在拉(la)羅替尼(ni)上市之際，至本醫(yi)(yi)療(liao)也宣布NTRK門(men)診正式上線，這是(shi)國(guo)內也是(shi)世(shi)界上第(di)一個(ge)針對NTRK腫瘤的精準(zhun)診療(liao)的門(men)診。 

一般而言(yan)，伴(ban)隨(sui)診(zhen)斷(duan)會與藥(yao)物(wu)(wu)共(gong)同研發(fa)，根據受試者(zhe)生(sheng)物(wu)(wu)學特(te)征，幫助選擇或排除患者(zhe)，使用該特(te)定藥(yao)物(wu)(wu)進行治療試驗。伴(ban)隨(sui)診(zhen)斷(duan)基于(yu)伴(ban)隨(sui)生(sheng)物(wu)(wu)標志物(wu)(wu)，可前瞻性(xing)地幫助預測可能的應答或嚴重毒性(xing)。 

“中國的(de)(de)伴隨(sui)診斷產品的(de)(de)開(kai)發實際上相對滯(zhi)后，目(mu)前，國內的(de)(de)靶向(xiang)治療藥物(wu)還(huan)只能捆(kun)綁某家公司的(de)(de)檢測方(fang)(fang)法。此外，中國的(de)(de)藥物(wu)開(kai)發和試劑(ji)盒開(kai)發，兩者之間的(de)(de)關聯性(xing)并(bing)不(bu)是(shi)太強，很(hen)多(duo)獲批的(de)(de)小(xiao)panel不(bu)具(ju)備有效的(de)(de)數據(ju)加以考核。未來(lai)，我(wo)們要(yao)做的(de)(de)事(shi)情還(huan)有很(hen)多(duo)，其(qi)中一(yi)個方(fang)(fang)向(xiang)就是(shi)在藥物(wu)開(kai)發的(de)(de)同時捆(kun)綁一(yi)種(zhong)檢測方(fang)(fang)法。”此前，上海交通大(da)學(xue)附屬胸科醫院(yuan)、上海市肺部腫(zhong)瘤臨床醫學(xue)中心主任陸舜(shun)教授對21世紀經(jing)濟報道(dao)記者說道(dao)。

科羅拉多大學癌癥(zheng)(zheng)中心胸部腫瘤研(yan)究計劃主任Doebele是發現TRK基因融合對癌癥(zheng)(zheng)具有(you)驅動(dong)作用的(de)醫生之一(yi)，他曾(ceng)參(can)與了(le)上述三項臨床試驗，對于拉羅替(ti)尼的(de)誕生，他曾(ceng)表示這意(yi)味著抗(kang)癌藥物(wu)的(de)研(yan)發有(you)了(le)一(yi)個(ge)新的(de)方(fang)向。“我(wo)們發現并(bing)證實(shi)了(le)新的(de)癌癥(zheng)(zheng)驅動(dong)基因的(de)存在，并(bing)發明了(le)一(yi)種(zhong)檢測方(fang)法(fa)，還找出了(le)存在TRK融合的(de)癌癥(zheng)(zheng)，然后(hou)進(jin)行藥物(wu)設計和(he)臨床前(qian)實(shi)驗。”