21世紀經濟報道記者 唐唯珂 廣州報道

用(yong)于治療阿(a)爾(er)茨(ci)海默病的(de)甘露特(te)鈉膠囊停產了。6月8日，綠(lv)谷(gu)醫藥科技(ji)（以下(xia)簡稱“綠(lv)谷(gu)”）被爆出(chu)將關閉甘露特(te)鈉膠囊相關的(de)辦公區、生產區。據21世紀(ji)經(jing)濟報道(dao)(dao)記(ji)者(zhe)多渠道(dao)(dao)調查發(fa)現，該(gai)消息(xi)屬(shu)實(shi)。

甘露特鈉膠囊（商品(pin)名“九期(qi)一”）是綠谷研(yan)發(fa)并生產的(de)(de)用于輕(qing)度至中度阿爾茨海默病（AD），改(gai)善患者認知功能的(de)(de)藥物(wu)。近期(qi)，多(duo)地患者反饋醫院(yuan)開不出甘露特鈉膠囊處方，線(xian)下(xia)零售藥店和線(xian)上購物(wu)平(ping)臺也出現藥品(pin)供應緊張，價(jia)格持續上漲的(de)(de)情(qing)況，相關(guan)的(de)(de)“斷貨”消息在(zai)社交平(ping)臺持續發(fa)酵。

針對上述(shu)情況(kuang)，早在(zai)5月(yue)19日，綠(lv)(lv)谷(gu)方(fang)面曾在(zai)官網發布公(gong)告回應，“我們(men)陸續收到(dao)各(ge)地患者關(guan)(guan)(guan)于甘露特(te)鈉膠(jiao)囊‘購藥(yao)難’的情況(kuang)，以及個(ge)別(bie)購藥(yao)渠(qu)道(dao)急速(su)漲價。我們(men)深知(zhi)用藥(yao)中斷會(hui)對病(bing)情產生重大(da)影響(xiang)，對此我們(men)深表遺憾。我們(men)正(zheng)與(yu)有關(guan)(guan)(guan)部門密切(qie)溝通，竭盡全力處理相關(guan)(guan)(guan)供貨問題(ti)，以盡快滿足(zu)患者的迫切(qie)治療需求(qiu)。”但該公(gong)告于5月(yue)23日被刪除(chu)。綠(lv)(lv)谷(gu)方(fang)面更(geng)是屢次被媒體報(bao)道(dao)近期面臨嚴重經營壓力，現金流(liu)極度緊張。

事實(shi)上，甘露特鈉(na)膠囊自2019年上市以來(lai)一直(zhi)存在學術爭議，其(qi)作用機制的相關論文(wen)，以及臨(lin)(lin)床試驗過程、臨(lin)(lin)床療效等(deng)均受到質(zhi)疑。此外，2022年5月，綠谷宣(xuan)布停止(zhi)了(le)甘露特鈉(na)的國際三期臨(lin)(lin)床試驗，給(gei)出的原因(yin)是疫情(qing)、資金(jin)等(deng)因(yin)素影響。

停產消息爆出前即已缺藥

“最(zui)近哪里都(dou)沒貨，家里只剩(sheng)下一盒藥了。”

家住廣州(zhou)的(de)陳女士（化名）向(xiang)21世紀經濟報(bao)道(dao)記(ji)者(zhe)表(biao)示(shi)，她(ta)的(de)媽(ma)媽(ma)今(jin)年82歲，今(jin)年一(yi)月(yue)(yue)份去醫(yi)院(yuan)診斷有阿爾茨海默病早期癥狀，開(kai)始服(fu)用甘露特鈉膠囊。“服(fu)用兩個多月(yue)(yue)后，感覺媽(ma)媽(ma)回答問(wen)題醒目很多，醫(yi)生也教(jiao)我們要多跟(gen)老人聊天，跟(gen)藥物(wu)一(yi)起聯合(he)干(gan)預。”

今年5月初，陳女士(shi)陪媽媽去廣州(zhou)醫(yi)科(ke)大學(xue)附屬第(di)一醫(yi)院復診時，醫(yi)院就(jiu)說“沒(mei)藥了”。她咨詢了附近(jin)(jin)的(de)紅會醫(yi)院以及藥店(dian)，回復都(dou)(dou)是沒(mei)貨。不只是廣州(zhou)，近(jin)(jin)日(ri)北京(jing)、上海、天津等多地網友(you)在社交平(ping)臺求助，表示“跑遍了都(dou)(dou)買不到一盒藥”。

專(zhuan)業藥房(fang)的(de)藥品價格雖有(you)一定(ding)自主調整空(kong)間，但受(shou)法律、監管及社會監督的(de)嚴格約束，藥價較(jiao)為(wei)穩定(ding)。互聯網(wang)藥店不受(shou)醫保控費政策的(de)直接(jie)約束，其定(ding)價由供(gong)需(xu)關系和競(jing)爭(zheng)策略決定(ding)。最近隨(sui)著各線上購藥平臺的(de)供(gong)應逐步緊張，甘露特鈉(na)膠囊的(de)售價也出現一些水漲船高的(de)現象。

5月18日(ri)有網友發文稱，“這個藥(yao)(yao)一(yi)天一(yi)價，網上越來越貴了(le)。開始250幾(ji)（元(yuan)(yuan)(yuan)）一(yi)盒(he)，后來280（元(yuan)(yuan)(yuan)）一(yi)盒(he)，上個月330（元(yuan)(yuan)(yuan)）一(yi)盒(he)，前幾(ji)天400（元(yuan)(yuan)(yuan)）一(yi)盒(he)，今天直接(jie)540（元(yuan)(yuan)(yuan)）一(yi)盒(he)。”還有患者在(zai)社交平臺上反映，下單后常(chang)被商家以“無(wu)貨(huo)”或“藥(yao)(yao)方審(shen)核不(bu)通過(guo)”為由退款，退款后藥(yao)(yao)品價格還會(hui)繼續上調。

2021年末，甘露特(te)鈉(na)膠囊被納(na)入(ru)醫(yi)保(bao)，價格為每盒(he)(he)296元(yuan)。現(xian)在(zai)(zai)主流的(de)購(gou)物(wu)平(ping)臺上，該藥物(wu)的(de)價格主要在(zai)(zai)每盒(he)(he)500至600元(yuan)，也有部分藥房一(yi)度(du)標(biao)出過每盒(he)(he)約5000元(yuan)的(de)“天價”。

21世紀(ji)經(jing)濟報道記者注(zhu)意到，甘露特鈉膠囊價格(ge)上漲的(de)同時(shi)，也僅有個別幾(ji)家(jia)店鋪有貨。以淘寶平(ping)臺為例，記者在6月9日11時(shi)查(cha)詢時(shi)便僅有5家(jia)藥(yao)店在售，且5家(jia)藥(yao)店均限購(gou)，到了12點便僅剩(sheng)3家(jia)藥(yao)店在售。

對(dui)于患(huan)者(zhe)及(ji)家(jia)屬(shu)擔心(xin)斷藥(yao)帶來(lai)的(de)影響(xiang)，暨南大學附屬(shu)第一醫院神(shen)(shen)經內科認知中心(xin)負責人楊英(ying)教授表(biao)示，無(wu)需過分擔心(xin)。“甘露特鈉的(de)作用機制是(shi)通過調節腸道(dao)有(you)益菌以(yi)及(ji)相關代謝產物(wu)的(de)生成(cheng)，從而(er)通過血腦屏障影響(xiang)大腦，主要(yao)是(shi)一個減(jian)輕神(shen)(shen)經炎癥，減(jian)少阿(a)爾(er)茨海(hai)默致病蛋白生成(cheng)和神(shen)(shen)經損傷的(de)藥(yao)物(wu)，不存在(zai)停藥(yao)之后前功盡棄(qi)的(de)說法。”

至于是(shi)否有其他(ta)替(ti)代方案，楊英教授表(biao)示，目前還沒有類似機制的(de)藥物獲批上(shang)市，但(dan)市場上(shang)也有一些(xie)針(zhen)對(dui)癥狀的(de)藥物可以(yi)繼續(xu)服用(yong)，包括大腦訓練(lian)、情緒調節、睡眠改善(shan)、認知訓練(lian)、飲(yin)食調控等等。

甘(gan)露(lu)特鈉(na)最近漲價斷貨后，也(ye)有醫(yi)患家屬(shu)在(zai)醫(yi)生的建議下，換(huan)成了進口的多(duo)奈哌齊，“在(zai)換(huan)藥之(zhi)后只需要睡(shui)前服用，一天(tian)一次。”

療效爭議已久

阿爾茨海(hai)默病已成為(wei)全(quan)球(qiu)公共(gong)健(jian)康一大(da)挑戰。

2019年(nian)(nian)，甘露特(te)鈉膠囊在中(zhong)國(guo)獲附條件批(pi)準上(shang)(shang)市(shi)，成為2003年(nian)(nian)以來(lai)全球首(shou)個被批(pi)準的(de)阿(a)爾茨海(hai)(hai)默病新(xin)藥。但與國(guo)際上(shang)(shang)主流假(jia)說“β淀(dian)粉(fen)樣蛋白”靶(ba)點不(bu)同，甘露特(te)鈉膠囊是以海(hai)(hai)洋褐(he)藻提(ti)取(qu)物為原料制(zhi)備獲得的(de)低(di)分子酸(suan)性寡糖化合(he)物，是首(shou)個靶(ba)向腦腸軸機制(zhi)的(de)AD新(xin)藥。

同時，“附條(tiao)件批(pi)準(zhun)”意味著，甘露特鈉膠囊要在(zai)上市后在(zai)規(gui)定期限內完成藥(yao)物臨(lin)床試驗，并申請常規(gui)上市批(pi)準(zhun)。

2025年(nian)5月(yue)30日(ri)，綠谷發布(bu)內部通知，宣布(bu)甘露特鈉(na)(na)膠囊產(chan)品線(xian)的(de)(de)相關崗位(wei)停(ting)工(gong)停(ting)產(chan)。綠谷方面稱，這是(shi)因為甘露特鈉(na)(na)的(de)(de)藥品注冊證到(dao)期(qi)，目前(qian)正在等待(dai)藥監局(ju)審批(pi)(pi)結果。制藥企業一(yi)般在許(xu)可(ke)(ke)批(pi)(pi)件到(dao)期(qi)的(de)(de)六個月(yue)前(qian)就會提(ti)前(qian)延續申請。許(xu)可(ke)(ke)證過(guo)期(qi)而尚未獲得新一(yi)輪(lun)審批(pi)(pi)通過(guo)，以(yi)至于企業停(ting)工(gong)停(ting)產(chan)的(de)(de)情況并(bing)不常見。

藥(yao)(yao)物主(zhu)要發明人耿美玉研(yan)究員(yuan)此前表示(shi)，甘露特鈉的(de)“有(you)條(tiao)件批(pi)準”是(shi)因為在(zai)新藥(yao)(yao)申報資料中(zhong)，關于大(da)鼠長期（104周）致癌性(xing)試(shi)驗雖然(ran)已(yi)經完(wan)成(cheng)，且結果表明藥(yao)(yao)物與致癌性(xing)沒有(you)任何(he)相關性(xing)，但正(zheng)式(shi)報告沒有(you)提交，因此獲批(pi)的(de)條(tiao)件是(shi)三個月內提交正(zheng)式(shi)的(de)致癌性(xing)試(shi)驗報告。

2020年4月8日，甘露(lu)(lu)特鈉膠囊(nang)（代號GV-971）國(guo)際多中(zhong)心3期臨(lin)床研究申請(qing)獲美國(guo)FDA批(pi)準。當(dang)時，綠谷曾稱要在五年內進行新藥全球(qiu)注冊申報。然(ran)而(er)在2022年5月13日，綠谷制藥正(zheng)式發布公告，證實(shi)甘露(lu)(lu)特鈉膠囊(nang)國(guo)際三期臨(lin)床將暫停實(shi)施(shi)。

對于此事，首都醫(yi)科大(da)(da)學前校長(chang)、北京(jing)大(da)(da)學教授饒(rao)毅曾在(zai)其(qi)個(ge)人(ren)公眾號“饒(rao)議科學”發文，稱“綠谷醫(yi)藥集團(tuan)不在(zai)自己的網頁上宣布，卻半夜通過中國的媒體宣布停止 971 的國際三期臨床研究。在(zai)一個(ge)蹊(xi)蹺(qiao)加蹊(xi)蹺(qiao)的事件(jian)中，再顯蹊(xi)蹺(qiao)”。

此(ci)前即早有(you)分析人士推(tui)測，“為(wei)什么一(yi)個上市(shi)好(hao)幾(ji)年不(bu)敢三期(qi)的藥(yao)看(kan)起(qi)來好(hao)像(xiang)很有(you)口碑？個人主觀猜測一(yi)下，他(ta)可(ke)能(neng)不(bu)治(zhi)主病，但是有(you)偏門效果(guo)，對其他(ta)癥狀很好(hao)效果(guo)，所以(yi)被市(shi)場認可(ke)。但又(you)因為(wei)對主病效果(guo)不(bu)明顯，所以(yi)不(bu)敢國(guo)際三期(qi)，形成了業界(jie)笑話卻被市(shi)場認可(ke)的奇聞。”

此外(wai)，甘露特(te)鈉膠囊的三期臨床試驗(yan)僅持(chi)續(xu)36周（約9個(ge)月(yue)），而阿爾茨海默(mo)病(bing)是一種慢性(xing)退行性(xing)疾病(bing)，通常需(xu)要更長期（如12-18個(ge)月(yue)）的觀察才能確認(ren)(ren)藥物對(dui)認(ren)(ren)知(zhi)功能的持(chi)續(xu)改善效(xiao)果(guo)。

阿爾茨(ci)海(hai)默(mo)病（AD）的發病機(ji)制復雜(za)，病因未明，在甘露特納(na)膠囊出(chu)現前(qian)，我國17年無該病新藥上市。

華(hua)(hua)福證券的(de)研報顯(xian)示，由于(yu)(yu)研發(fa)門檻高(gao)，中國AD新(xin)藥(yao)研發(fa)市場參與者較少，國內(nei)廠家研發(fa)目前主要聚(ju)焦抑制(zhi)膽堿(jian)酯酶 (AChE)抑制(zhi)劑(ji)和甲基-D-天冬(dong)氨 酸(NMDA) 受(shou)體拮抗劑(ji)，多處(chu)于(yu)(yu)臨床早期階(jie)段。包括通化(hua)金馬的(de)琥珀八氫氨吖啶片、 先(xian)聲藥(yao)業鹽酸varoglutamstat片、 新(xin)華(hua)(hua)制(zhi)藥(yao)的(de)OAB-14干混懸劑(ji)等。

從全球(qiu)來看，阿(a)(a)爾(er)茨(ci)海(hai)默(mo)病(bing)(bing)治療藥(yao)(yao)物的(de)研(yan)(yan)發(fa)(fa)過程也(ye)不順利。美國藥(yao)(yao)品研(yan)(yan)究(jiu)與(yu)制造商協會發(fa)(fa)布(bu)的(de)報告指出，1998年—2017年間，全球(qiu)有(you)146個(ge)阿(a)(a)爾(er)茨(ci)海(hai)默(mo)病(bing)(bing)藥(yao)(yao)物在臨床研(yan)(yan)發(fa)(fa)中(zhong)遭遇(yu)失敗，40%夭折于早期(qi)臨床階段，39%在中(zhong)期(qi)臨床宣布(bu)失敗，18%在后(hou)期(qi)臨床失敗。截至目(mu)前僅(jin)有(you)6種(zhong)阿(a)(a)爾(er)茨(ci)海(hai)默(mo)病(bing)(bing)藥(yao)(yao)物獲FDA批準上市。（實(shi)習生孫偉對本文亦(yi)有(you)貢獻）