21世紀經濟報道記者 季媛媛 上海報道  

5月23日晚間，君實生物(wu)發布公(gong)告(gao)稱(cheng)，公(gong)司控(kong)股(gu)子公(gong)司上海君拓(tuo)生物(wu)醫藥科技有限(xian)公(gong)司(以(yi)(yi)下簡(jian)(jian)稱(cheng)“君拓(tuo)生物(wu)”)與蘇州旺(wang)(wang)山(shan)旺(wang)(wang)水生 物(wu)醫藥有限(xian)公(gong)司(以(yi)(yi)下簡(jian)(jian)稱(cheng)“旺(wang)(wang)山(shan)旺(wang)(wang)水”)合作開發的(de)產品口服核苷(gan)類抗 SARS- CoV-2 藥物(wu) VV116 片(項目代號:JT001/VV116，以(yi)(yi)下簡(jian)(jian)稱(cheng)“VV116”)在一項對(dui)比奈瑪特韋片/利托那韋片(即PAXLOVID)用(yong)于輕中度新型(xing)冠(guan)狀(zhuang)病(bing)毒肺炎(yan)(以(yi)(yi) 下簡(jian)(jian)稱(cheng)“COVID-19”)早期治療的(de) III 期注(zhu)冊臨(lin)床研究(NCT05341609)達到(dao)方案(an)預設的(de)主(zhu)要終點。

這也是(shi)國產在研(yan)新(xin)冠(guan)口(kou)服藥公布的首個國內三期臨床試(shi)驗結果。此外，真實生物(wu)和開(kai)拓藥業的在研(yan)新(xin)冠(guan)口(kou)服藥也處于三期臨床試(shi)驗階(jie)段。

基于(yu)此(ci)，公司將(jiang)于(yu)近期(qi)與監管(guan)部門溝通(tong)遞交(jiao)新藥上市申請事宜。

新冠抗病(bing)毒小分子口(kou)(kou)服(fu)藥物，因其可(ke)快速量產、可(ke)及性強、性價比高(gao)等優(you)勢，成為新冠疫情中最寄(ji)予厚望的(de)(de)治療手段。 目前，全球有兩款新冠口(kou)(kou)服(fu)藥獲批(pi)上(shang)市，為默沙東的(de)(de)Molnupiravir和輝瑞(rui)的(de)(de)Paxlovid，國內尚未(wei)有自主研發的(de)(de)新冠口(kou)(kou)服(fu)藥獲批(pi)。而此次(ci)君實生物該臨(lin)床(chuang)試驗結果的(de)(de)公布，在業內人士看來，這意味著國產首個(ge)新冠口(kou)(kou)服(fu)藥“臨(lin)盆”在即。

臨床試驗直接PK輝瑞新冠口服藥

公告顯示， 2021年(nian)9月，君拓(tuo)生物與(yu)旺(wang)山旺(wang)水(shui)訂立合(he)(he)(he)作(zuo)開(kai)發合(he)(he)(he)同(tong)，共(gong)同(tong)承擔VV116在(zai)合(he)(he)(he)作(zuo)區域內的臨(lin)床開(kai)發和產業(ye)化工作(zuo)，合(he)(he)(he)作(zuo)區域為(wei)除中亞五國、俄羅斯、北非、 中東四個區域外的全球范圍(wei)。

VV116在(zai)健康受試者中(zhong)表現出良好(hao)的(de)(de)安全性(xing)、耐受性(xing)和(he)藥代動力學(xue)性(xing)質，相關的(de)(de)三項I期(qi)臨(lin)床(chuang)(chuang)研(yan)究(jiu)結(jie)果已在(zai)線發表于(yu)藥學(xue)領域(yu)知名期(qi)刊Acta Pharmacologica Sinica。目前，VV116正處于(yu)國(guo)際(ji)多(duo)中(zhong)心的(de)(de)III期(qi)臨(lin)床(chuang)(chuang)研(yan)究(jiu)階(jie)段，多(duo)項針(zhen)對輕中(zhong)度(du)和(he)中(zhong)重度(du)COVID-19患者的(de)(de)臨(lin)床(chuang)(chuang)研(yan)究(jiu)正在(zai)進行(xing)中(zhong)。

一(yi)是(shi)針對中(zhong)重度COVID-19，公司與旺(wang)山旺(wang)水正(zheng)在開展一(yi)項(xiang)評價VV116對比標準治療的有效性和安全性的國(guo)際多中(zhong)心、隨機、雙盲III期臨床研究，并已(yi)于2022年(nian)3月(yue)完成(cheng)首(shou)例患者入組及(ji)給藥。

二(er)是針對輕(qing)中(zhong)度COVID-19公(gong)司(si)與(yu)旺(wang)山旺(wang)水正在(zai)開展兩項研(yan)究(jiu)。其中(zhong)包括，一項國際(ji)多(duo)中(zhong)心、雙盲(mang)、隨機、安(an)(an)慰劑對照(zhao)的II/III期臨床研(yan)究(jiu)（NCT05242042），旨(zhi)(zhi)在(zai)評(ping)價VV116用(yong)于(yu)(yu)輕(qing)中(zhong)度 COVID-19患(huan)者早(zao)期治療(liao)的有效(xiao)性、安(an)(an)全性和(he)藥代動(dong)力(li)學，該研(yan)究(jiu)已于(yu)(yu)2022年(nian)3月在(zai)上海(hai)市公(gong)共(gong)衛生臨床中(zhong)心完(wan)成首例(li)患(huan)者入組及(ji)給藥，并已于(yu)(yu)上海(hai)、重(zhong)慶(qing)、河(he)南、江蘇(su)、江西、遼寧、香港等(deng)多(duo)個地區設立臨床研(yan)究(jiu)中(zhong)心。另外，一項多(duo)中(zhong)心、單盲(mang)、隨機、對照(zhao)III期臨床研(yan)究(jiu)（ NCT05341609），及(ji)VV116與(yu)Paxlovid頭對頭III期試(shi)驗，旨(zhi)(zhi)在(zai)評(ping)價VV116對比奈瑪特韋片(pian)/利托那(nei)韋片(pian)即Paxlovid用(yong)于(yu)(yu)輕(qing)中(zhong)度COVID-19患(huan)者早(zao)期治療(liao)的有效(xiao)性和(he)安(an)(an)全性。該研(yan)究(jiu)已于(yu)(yu)2022年(nian)4月完(wan)成首例(li)患(huan)者入組及(ji)給藥。

NCT05341609研(yan)(yan)(yan)究(jiu)是一項多中心(xin)、單(dan)盲、隨機(ji)、對照III期(qi)臨床(chuang)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)，旨在評價VV116對比PAXLOVID用于輕中度COVID- 19患者(zhe)早期(qi)治療的(de)有(you)效(xiao)性和安全性。該(gai)項研(yan)(yan)(yan)究(jiu)由上海交通大學(xue)醫學(xue)院(yuan)附屬(shu)瑞(rui)金(jin)醫院(yuan)寧光院(yuan)士擔任主要(yao)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)者(zhe)，實(shi)際入組822例患者(zhe)，主要(yao)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)終(zhong)點為“至持續臨床(chuang)恢復(fu)的(de)時間(jian)”，次(ci)要(yao)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)終(zhong)點包括“截至第28天(tian)發生(sheng)COVID-19進展(定 義為進展為重(zhong)度/危重(zhong)COVID-19或全因死亡)的(de)受試者(zhe)百(bai)分比”等。

該臨床(chuang)研究(jiu)結果顯(xian)示，VV116用于輕(qing)中度COVID-19的(de)早期治療(liao)達到臨床(chuang)方案預(yu)設的(de)主要(yao)終點(dian)。

另據(ju)中國臨(lin)床試驗注冊中心文件(jian)顯示，此次VV116與輝瑞Paxlovid用(yong)于治(zhi)療(liao)輕度至中度新(xin)冠病毒(du)感染者的“頭對頭”III期臨(lin)床試驗研究目的共有(you)5項，包括比較兩(liang)種藥品對受試者臨(lin)床狀況的影響以及安全性特(te)征，評價(jia)兩(liang)種藥品分別在10天(tian)、14天(tian)、28天(tian)的一(yi)些指標和臨(lin)床變化等。

而根據我國藥品注冊相關的法律法規(gui)要(yao)求(qiu)，藥物需完成臨(lin)床研究并(bing)經國家藥監(jian)局(ju)審(shen)評、審(shen)批通(tong)(tong)過后方可生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)上市。基于此次公布的VV116 對比(bi) PAXLOVID 早(zao)期治療輕中(zhong)度 COVID-19 的 III 期注冊臨(lin)床研究達到主要(yao)研究終點這一(yi)臨(lin)床研究結果，君實(shi)生(sheng)(sheng)物將于近期與藥物監(jian)管部門溝通(tong)(tong)遞交新藥 上市申(shen)請事(shi)宜。這也(ye)意(yi)味著國產(chan)(chan)新冠抗病毒口服藥上市進(jin)展(zhan)加速。

產能與定價如何？

新藥(yao)上(shang)市進入商業化階段，產能和定(ding)價(jia)將成為新焦點。

民生(sheng)證(zheng)券(quan)分析(xi)指出，VV116合(he)(he)成(cheng)(cheng)(cheng)鏈條相對(dui)Paxlovid較短。VV116合(he)(he)成(cheng)(cheng)(cheng)路徑涉及(ji)(ji)九步反(fan)應(ying)，由(you)兩種起始反(fan)應(ying)物(wu)（52-5和43-1）合(he)(he)成(cheng)(cheng)(cheng)關(guan)鍵(jian)中間(jian)體(ti)49-1。起始物(wu)質2（43-1）為碘化(hua)物(wu)，化(hua)學(xue)性(xing)質不穩定，向(xiang)后反(fan)應(ying)可得到VV116，此過程有(you)一(yi)定合(he)(he)成(cheng)(cheng)(cheng)難度，需要-120℃低溫以及(ji)(ji)氘(dao)代(dai)等(deng)反(fan)應(ying)。目前整體(ti)反(fan)應(ying)收率較低，未來隨(sui)著工(gong)藝優化(hua)有(you)望大幅提高(gao)(gao)合(he)(he)成(cheng)(cheng)(cheng)路徑整體(ti)收率，進而提高(gao)(gao)產(chan)能以及(ji)(ji)毛利情(qing)況，建議(yi)關(guan)注擁有(you)成(cheng)(cheng)(cheng)熟碘化(hua)物(wu)及(ji)(ji)氘(dao)代(dai)物(wu)生(sheng)產(chan)能力的API及(ji)(ji)制劑CDMO企業。

在VV116此次對(dui)比輝瑞新(xin)冠特效藥PAXLOVID的三期注(zhu)冊臨(lin)床(chuang)研究結果(guo)公(gong)(gong)布之前(qian)，君實(shi)生(sheng)物(wu)與海正藥業委(wei)托生(sheng)產(chan)(chan)權益合作就已經落地。5月19日，浙江海正藥業發布公(gong)(gong)告稱，公(gong)(gong)司和旺實(shi)生(sheng)物(wu)簽訂了《戰(zhan)(zhan)略合作協議》及《委(wei)托生(sheng)產(chan)(chan)框(kuang)架協議》，就小(xiao)分子創新(xin)藥VV116的產(chan)(chan)品加工、生(sheng)產(chan)(chan)、國際注(zhu)冊、市場(chang) 開(kai)發等領(ling)域建立戰(zhan)(zhan)略合作關系。

這也預示著，君(jun)實生物已為(wei)即將申請上市的VV116提前準備擴(kuo)產(chan)。 

對(dui)此，有(you)(you)分析師(shi)在接受21世紀經濟報(bao)道記(ji)者采(cai)訪時(shi)(shi)介紹(shao)，VV116是(shi)(shi)(shi)國內(nei)有(you)(you)希望最先(xian)上市(shi)的(de)國產(chan)新冠(guan)口服藥(yao)(yao)之(zhi)一(yi)，而此次君(jun)(jun)實與海(hai)正藥(yao)(yao)業(ye)的(de)合作(zuo)協議落定(ding)，也(ye)是(shi)(shi)(shi)由于(yu)隨著包括真實生物、開(kai)拓藥(yao)(yao)業(ye)在內(nei)的(de)多家新冠(guan)口服藥(yao)(yao)臨(lin)床試驗基本已經完成，而新冠(guan)治療(liao)藥(yao)(yao)物瞬(shun)時(shi)(shi)需求很大，對(dui)于(yu)新冠(guan)口服藥(yao)(yao)而言，產(chan)能是(shi)(shi)(shi)各家企業(ye)爭(zheng)(zheng)相競爭(zheng)(zheng)的(de)一(yi)大關(guan)鍵(jian)。所以，此時(shi)(shi)君(jun)(jun)實生物與海(hai)正藥(yao)(yao)業(ye)合作(zuo)達成也(ye)是(shi)(shi)(shi)基于(yu)后續市(shi)場(chang)布局的(de)考量。 

除了產能，價格(ge)、適應癥(zheng)也是各家競爭的關(guan)鍵。作為優先進入新冠口服藥市場的企業(ye)之一(yi)，輝瑞公布的2022年第一(yi)季度業(ye)績報告顯示，公司第一(yi)季度總營收257億(yi)美元(yuan)，同比(bi)增長82%。其中，新冠口服藥Paxlovid收入15億(yi)美元(yuan)，遠(yuan)低于預(yu)期(qi)的24.2億(yi)美元(yuan)。 

“輝瑞Paxlovid在今年一(yi)季度的銷售額之所(suo)以(yi)(yi)低于(yu)(yu)預期，是由(you)于(yu)(yu)：一(yi)方(fang)(fang)面，該(gai)藥市(shi)場定價太(tai)高，尤其在中(zhong)低收入國(guo)家，這一(yi)價格普遍難以(yi)(yi)承(cheng)受，目前在中(zhong)國(guo)市(shi)場Paxlovid的采購量(liang)也只有(you)12萬盒。另一(yi)方(fang)(fang)面，在美(mei)國(guo)由(you)于(yu)(yu)奧(ao)密克戎輕(qing)癥(zheng)患(huan)者較多，重癥(zheng)患(huan)者相對(dui)而言較少，而輕(qing)癥(zheng)患(huan)者一(yi)般不(bu)需要(yao)使(shi)用Paxlovid，輕(qing)中(zhong)癥(zheng)同時伴有(you)基礎疾(ji)病的患(huan)者才需要(yao)服用該(gai)藥物，所(suo)以(yi)(yi)市(shi)場使(shi)用量(liang)并不(bu)大。”上述分析師對(dui)21世紀經濟報道記者指出，后續在新冠口服藥上市(shi)不(bu)斷的情(qing)況下(xia)，對(dui)君實生(sheng)物而言，如(ru)何進一(yi)步通過商業(ye)化(hua)布局(ju)獲得更大的市(shi)場占有(you)也成為重要(yao)方(fang)(fang)向(xiang)。

據(ju)21世紀經(jing)濟報道記(ji)者了解(jie)，3月(yue)27日(ri)，輝(hui)(hui)瑞的新(xin)冠口服藥Paxlovid在中國市(shi)場的定價出(chu)爐，2300元(yuan)一盒，可連續服用五天，即一個療程(cheng)。略低于此前(qian)在美(mei)國定價，一個療程(cheng)約(yue)530美(mei)元(yuan)（約(yue)合(he)3367元(yuan)人民幣）。而在2021年12月(yue)，VV116在烏茲(zi)別克斯坦獲批EUA，最新(xin)定價為(wei)185美(mei)元(yuan)（約(yue)合(he)1230元(yuan)人民幣），價格(ge)不足輝(hui)(hui)瑞Paxlovid的一半。

不過，君(jun)實生物VV116的競(jing)爭對手并非只(zhi)有輝瑞(rui)Paxlovid。目前多家本土藥(yao)企也在(zai)加速新(xin)冠口服藥(yao)研發。 

4月6日，開拓藥業(ye)公布其自主研發的(de)新(xin)冠口服藥普(pu)克(ke)魯(lu)胺(an)治(zhi)療輕(qing)中(zhong)(zhong)癥(zheng)的(de)全(quan)球(qiu)多中(zhong)(zhong)心(xin)III期(qi)臨床試驗（NCT04870606）最終分析結果。數據顯示，普(pu)克(ke)魯(lu)胺(an)有(you)效降低新(xin)冠患者（主要受Delta和Omicron變(bian)異株感染）的(de)住院/死亡(wang)率(lv)，特別是對(dui)于服藥超過(guo)7天的(de)全(quan)部患者，以及伴有(you)高(gao)風險因素的(de)中(zhong)(zhong)高(gao)年(nian)齡新(xin)冠患者達到100%保護率(lv)，具有(you)統計學顯著性。同時，普(pu)克(ke)魯(lu)胺(an)可以顯著降低新(xin)冠病毒載量，改善相關新(xin)冠癥(zheng)狀(zhuang)。普(pu)克(ke)魯(lu)胺(an)用藥的(de)安(an)全(quan)性也進一步得到驗證(zheng)（適用于18歲以上(shang)成年(nian)男(nan)女）

此(ci)外(wai)，近(jin)日，真實(shi)生(sheng)物也宣布已為阿茲夫定接(jie)連簽(qian)下三(san)家生(sheng)產經銷商(shang)。除此(ci)之外(wai)，國內本土藥(yao)企先聲(sheng)藥(yao)業(ye)的SIM-0417以及(ji)眾生(sheng)藥(yao)業(ye)的RAY1216也于最(zui)近(jin)相繼(ji)發布公(gong)告稱獲(huo)得臨床試(shi)驗申請。 

眼下，新(xin)冠(guan)(guan)疫情的全(quan)球(qiu)蔓延仍在持續，新(xin)冠(guan)(guan)口服藥(yao)的進展也(ye)成為業(ye)界關注(zhu)的重點(dian)。后(hou)續，隨(sui)著國(guo)產(chan)新(xin)冠(guan)(guan)口服藥(yao)相繼(ji)上(shang)市，全(quan)球(qiu)新(xin)冠(guan)(guan)口服藥(yao)物市場也(ye)將迎(ying)新(xin)一輪(lun)競速戰(zhan)。